冠心病患者白介素—33水平檢測及臨床意義

冠心?。–HD）是一種慢性低水平炎癥性的疾病，炎癥在CHD的發(fā)生、發(fā)展及并發(fā)癥的發(fā)生中起了重要的作用，多種炎癥細胞和促炎因子可能參與了CHD的過程，且在促發(fā)冠脈事件中起了重要的作用[1，2]。白介素-33（Interleukin-33，IL-33）是新近被發(fā)現(xiàn)的IL-1細胞因子家族成員，是IL-1受體家族成員ST2的功能性配體[3]，與ST2結合后發(fā)揮抗炎作用，能抑制心肌纖維化，降低心室擴張[4]，改善冠心病患者的癥狀和預后，提高長期生存率，因此對冠心病患者而言IL-33是一種保護性因子。本研究通過檢測冠心病患者血漿中IL-33濃度，進一步探討其與冠心病的危險因素、斑塊穩(wěn)定性及預后的關聯(lián)性，以期為冠心病的防治提供新的策略。

1 資料與方法

1.1一般資料 共入選 2007年7月～2010年5月在心內科住院的冠心病患者80例，包括穩(wěn)定性心絞痛（SAP）、不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）、非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者各20例，其中UAP、NSTEMI、STEMI在冠心病分型上統(tǒng)稱為急性冠脈綜合癥（ACS）。其中男48例，女32名，年齡46～75（53±6）歲，均符合中華醫(yī)學會心血管分會相應的診斷標準[4，5]。對照病例為同期住院的經(jīng)冠狀動脈造影排除的非冠心病患者20例，男16例，女4例，年齡39～72 （59±10）歲。所有患者均排除慢性心力衰竭，排除類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病，無哮喘、過敏性疾病，無急性炎癥或感染，無惡性腫瘤及慢性消耗性疾病。

1.2 臨床資料收集 所有患者入院后均詢問吸煙史、飲酒史、冠心病家族史及既往病史（高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦血管?。┣闆r。測量記錄入院時血壓、

身高、體重，并計算體重指數(shù)（BMI）。

1.3 方法 所有患者均于入院24h內清晨空腹抽取肘靜脈血10ml，5ml不加抗凝劑立刻送化驗室測定血常規(guī)及血糖、血脂、肝腎功能等生化指標，另外5ml置入肝素抗凝管中，在30 min內離心取上層血漿，封管編號，-70℃保存，于6月內測定。酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定人血漿IL-33濃度，試劑盒購自美國RD公司。

1.4 統(tǒng)計學處理 計量資料以 x±s表示，計數(shù)資料用率（%）表示，采用t檢驗、方差分析，各變量間相關性比較應用Pearson相關性檢驗及多元線性回歸分析。多因素分析應用logistic回歸，變量篩選方法為逐步后退法（backward： Wald） ，進入標準為P< 0. 05，剔除標準為P> 0. 1。P< 0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 一般臨床資料 冠心病各型間及與對照組間在性別、既往病史、吸煙史、家族史、BMI、空腹血糖、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、腎功、尿酸、超敏C反應蛋白以及TC、TG、HDL-C、LDL-C方面的差異無統(tǒng)計學意義。

2.2冠心病各組IL-33的水平 冠心病各組血漿IL-33濃度及與對照組的比較見表1。可見SAP組與對照組間IL-33無差異，ACS各組均明顯低于對照組。而IL-33在ACS各組間比較發(fā)現(xiàn)UAP組與NSTEMI組無統(tǒng)計學差異（P>0.05），與STMEI組有統(tǒng)計學差異（P<0.01）， NSTEMI組與STEMI組有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。

2.3 血漿IL-33濃度與冠狀動脈粥樣硬化危險因素的關系 IL-33不受性別、高血壓病史、高脂血癥病史、飲酒史的影響（P>0.05）。以IL-33的濃度為因變量，年齡、空腹血糖、高敏C反應蛋白、TC、TG、HDL-C、LDL-C、腎功能的定量指標為自變量，進行多元線性回歸分析，變量篩選方法為后退法（backward），剔除標準為P>0.1，結果顯示血漿IL-33濃度與空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）呈負相關，標準化偏回歸系數(shù)分別為-1.712 （P=0.014）、-2.486 （P=0.097）。對模型檢驗的F值為4.084，P值為0.01，認為模型有意義。

2.4 血漿IL-33與ACS預后的關系 對13例行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、并同時接受了3個月降糖、調脂、抗血小板等強化冠心病二級預防的藥物治療的STEMI患者進行了IL-33的檢測。結果顯示發(fā)病時IL-33濃度為（29.45±3.01）pg/ml，治療后為（46.47±12.33）pg/ml，配對樣本T檢驗的T值為4.716，P值為0.001，差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

業(yè)已證明，炎癥與脂質代謝異常是冠心病的重要發(fā)病機制。炎癥反應促使動脈粥樣斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定狀態(tài)轉化，促使斑塊破裂，激活體內血小板和凝血系統(tǒng)，誘發(fā)血栓形成，因而在臨床上表現(xiàn)冠心病的各種類型。

IL-33 是新近發(fā)現(xiàn)的一種前炎癥細胞因子， 屬于IL-1 家族的一個新成員。人IL-33基因定位在9號染色體[6]。IL-33在心臟主要由成心肌纖維細胞（Cardiac fibroblast）合成[7]。已有研究表明：IL-33與ST2結合后對冠狀動脈粥樣硬化發(fā)揮保護作用[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組與對照組IL-33濃度無差異，ACS患者血漿IL-33濃度明顯低于冠心病和對照組，而ACS患者從UAP、NSTEMI到STEMI，其IL-33水平呈逐漸下降趨勢，經(jīng)Logistic 多元逐步回歸排除傳統(tǒng)的冠心病危險因素后， IL-33仍是冠脈病變的影響因子。這是否也提示了這類病人冠脈炎癥反應增加、且程度不同，冠脈斑塊更趨于不穩(wěn)定、甚至破裂而引起AMI。以上結果提示，低水平IL-33可作為冠狀動脈狹窄和斑塊不穩(wěn)定的獨立危險因素。

糖耐量異常已被證實可以誘發(fā)冠心病的發(fā)生，糖尿病在臨床上已被認為是冠心病的等危癥。而三者共同的機制在于胰島素抵抗。本研究多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)低IL-33與高FBG、高TG呈負相關，由此是否可以推測：低IL-33可能加重胰島素抵抗，誘導FBG、TG的升高，從而加重冠脈病變的進展或惡化。

本文ACS患者經(jīng)介入及藥物治療3個月后，血漿IL-33濃度較發(fā)病時呈回升趨勢，但較對照組仍偏低，說明冠心病患者的恢復可能需要較3個月更長的時間。以上結果均提示不同的ACS類型的血漿IL-33水平也不同，其與冠脈病變嚴重程度和斑塊穩(wěn)定性獨立相關，還與冠心病的預后有關聯(lián)，因此IL-33有望作為冠心病早期診斷和判斷預后的血漿標志物之一。

參考文獻：

[1] LIBBY P， R IDKER P M，MASER I A. Inflammation and atherosclerosis [J]. Circulation， 2002， 105： 1 135-1142.

[2] PLUTZKY J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes [J]. Am J Cardiol， 2001，88： 10K-15K.

[3]Schmitz J ， Owyang A ， Oldham E ， et al. IL233 ， an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines [J]. Immunity ， 2005 ， 23（5） ： 479 - 490.

[4] 中華醫(yī)學會心血管分會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議[J].中華心血管病雜志，2000，28（6）：408-412.

[5]中華醫(yī)學會心血管分會，中華心血管病雜志編輯委員會，中華循環(huán)雜志編輯委員會 .急性心肌梗死診斷治療指南[J].中華循環(huán)雜志，2004，18：387-409.

[6] Martinon，F(xiàn).Tschopp，J.Inflammatory caspases：linking anintercellular innate immune system to autoinflammatory diseases[J].Cell，2004，117：561-574.

[7]Miller AM， Xu D， Asquith DL， Denby L， IL-33 reduces the development of atherosclerosis[J]. J Exp Med，2008，18；205（2）：339-346.

[8] Shoji Sanada， Daihiko Hakuno， Luke J. Higgins， Eric R. Schreiter， Andrew N.J. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. J Clin Invest，2007，117（6）： 1538-1549.

編輯/王海靜