依折麥布聯合他汀降脂治療及臨床研究進展

摘要：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與動脈粥樣硬化有密切關系。雖然臨床研究表明強化他汀治療在降低LDL-C水平和對臨床終點事件的影響都優于常規他汀治療，但由于降脂幅度以及藥物的肝毒性和肌毒性的問題，使得強化他汀降脂難以完成。依折麥布是一種新型降LDL-C藥物，其作用機制是選擇性抑制腸膽固醇吸收。其聯合他汀類藥物降脂效能已被明確證實，但其對心血管事件的作用尚不明確。現對依折麥布有效性及安全性的臨床研究進展做一系統評述。

關鍵詞：依折麥布；他汀類藥物；低密度脂蛋白；動脈粥樣硬化；降脂治療

隨著社會的發展，心腦血管疾病的發生率和病死率在逐年增加。動脈粥樣硬化是引起心血管事件的主要因素之一，而其形成與血脂異常有關，合理的調脂成為預防動脈粥樣硬化和心血管事件的第一步。

雖然目前他汀類藥物（statins）由于具有降低膽固醇的作用而被廣泛應用于治療心腦血管疾病。但研究表明他汀類藥物具有一定副作用，如可能對肝腎造成損傷并產生肌肉疼痛等癥狀，因此，曾有研究者建議心血管患病風險不高的患者應該慎用此藥。但近年的臨床實踐發現許多患者在利用常規劑量的他汀治療后并未達到預期效果，膽固醇水平仍不能達標[1]，而就算加倍藥物劑量進行治療其治療效果也就是膽固醇降低量也只增加6%左右，但副作用如肝毒性等卻大幅增加，因此有部分患者并不能承受大劑量的他汀治療。他汀類藥物各品種之間在降膽固醇作用上略有差別但在常規劑量下各種他汀使低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）降低的幅度均為30%～40%，因此，當藥物劑量不變時通過更換品種來實現顯著改善治療效果的設想已不太現實。因此，新的降脂方案成為臨床的迫切需求。

1依折麥布的作用機制

依折麥布是一類膽固醇抑制吸收劑，可以抑制膳食和膽汁中膽固醇的吸收，可用于治療高膽固醇血癥等[2]。血漿中的膽固醇有2個來源：一條途徑是通過腸道吸收膳食和膽汁中的膽固醇；另一條是有肝臟和外周組織合成。依折麥布降低膽固醇的主要機制是其附著于小腸絨毛刷狀緣從而抑制小腸對膽固醇的吸收，進一步減少了膽固醇向肝臟中轉運從而降低了肝臟中膽固醇的儲存量。

2依折麥布與他汀類藥物聯合的降脂作用

基于依折麥布和他汀類藥物不同的降脂原理（他汀類藥物減少肝臟合成膽固醇，依折麥布通過減少膽固醇的吸收來降脂）推測兩者合用的降脂水平應優于兩種藥物單獨使用。基于以上理論基礎，近年來許多學者將精力放在研究依折麥布與他汀類藥物聯合使用在提高降低效果方面的作用。現將依折麥布與他汀類藥物（不同種類，不同劑量）聯合使用的降脂效能總結如下，見表1[3-6]。

通過表1可見：當依折麥布與不同種類的他汀類藥物連用時對TC、LDL-C、TG水平的降低作用均優于單獨使用他汀類藥物，并能進一步提高HDL-C的水平且不增加不良反應的發生率。

有效減低LDL-C水平可以延緩甚至逆轉動脈粥樣斑塊的發展，而依折麥布與常規劑量的他汀類藥物聯合使用有強大的降LDL-C作用，因此，其對動脈粥樣硬化和心血管終點事件的作用的驗證是接下來臨床所需。

3對于動脈粥樣硬化斑塊及心血管終點事件的作用

ENHANCE[7]將單獨使用他汀和他汀與依折麥布聯合作用對勁動脈內-中膜厚度（cIMT）值的影響做了比較以證明依折麥布在延緩動脈粥樣硬化中的作用。但并未得到預期結果，研究發現：聯合用藥組與單獨用藥組相比，血漿中LDL-C的水平下降幅度更大但兩組之間cIMT變化值無統計學差異。出現此類結果的可能原因是該實驗入選患者的clMT基線水平均較低，在此基礎上，使得依折麥布進一步縮小斑塊的效應相對不明顯。另有研究表明[8-9]：當患者cIMT基線水平較高時，無論是他汀的單獨使用還是聯合依折麥布共同作用，都可在降低LDL-C水平的基礎上降低cIMT值和穩定動脈粥樣硬化斑塊。而藥物降脂的作用的恰巧在于穩定斑塊，這對于減少心腦血管終點事件的發生具有非常重要的作用。

SEAS研究[10]結果顯示：他汀與依折麥布聯合降脂治療并不能延緩主動脈瓣狹窄進程，它的入組患者為1873例。SHASRP研究[11]是第一個大規模（入組患者為9270例）研究在慢性腎病患者中，其研究了通過降脂治療是否可以預防心血管事件的臨床實驗。研究顯示：10 mg依折麥布+20 mg辛伐他汀不僅可以顯著降低LDL-C水平，且使得主要動脈粥樣硬化終點事件（非出血性中風、心肌梗死、心源性死亡等）的發生比率較單獨用藥組降低了17%。此項研究首次證明了辛伐他汀與依折麥布可降低難以耐受較大劑量他汀的各期慢性腎病患者其動脈粥樣硬化事件的風險。

4結論

大部份患者單獨使用他汀類藥物不能實現血脂達標，如果他汀類藥物使用劑量加倍時其降至水平（LDL-C水平的降低）只增加6%，而其引發的副作用如肌病和肝毒性的發生率增加。依折麥布作為一種選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，當其與他汀類藥物聯合治療時可從膽固醇的吸收和膽固醇的肝臟合成兩個來源來降低血漿中LDL-C的水平，達到減小高基線水平的cIMT值和穩定動脈樣硬化斑塊的作用。在他汀治療的基礎上加用依折麥布是否能進一步降低心血管事件，雖然有SHARP研究首次證實這種療法可降低難以耐受較大劑量他汀的各期慢性腎病患者其動脈粥樣硬化事件的風險，但循序醫學的證據尚不充分，還需進行更多大樣本、高質量、長期隨訪的臨床試驗，以進一步明確此類干預措施的臨床效益及安全性。

參考文獻：

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編輯/張燕