葉酸的母嬰保護與應(yīng)用

葉酸是一種水溶性B族維生素，是合成人體重要物質(zhì)DNA和RNA必須的維生素，為碳代謝的重要甲基供體。葉酸參與體內(nèi)所有的生化代謝過程，參與人體內(nèi)許多重要物質(zhì)如蛋白質(zhì)、脫氧核酸、血紅蛋白的合成及磷脂代謝，在細(xì)胞生長分化、修復(fù)和宿主防御等方面起著重要作用。它的缺乏除了可以導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管畸形外，還可使眼、口唇、腭、胃腸道、心血管、腎、骨骼等器官的畸形率增加。國內(nèi)外學(xué)者對其在生殖領(lǐng)域的作用進行了大量研究，圍孕期增補葉酸可有效降低胎兒發(fā)生神經(jīng)管畸形、心臟缺陷等多種出生缺陷的危險，也可有效降低妊娠相關(guān)疾病的風(fēng)險。

1 葉酸的代謝及作用機制

1.1葉酸在體內(nèi)代謝 正常成年婦女需要葉酸50～100ug/d，而孕婦需葉酸300～400ug/d，多胎孕婦需要量更多。葉酸在腸道吸收后，經(jīng)門靜脈進入肝臟，在肝內(nèi)二氫葉酸還原酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘乃臍淙~酸，后者是體內(nèi)\"一碳基因\"的載體，是DNA合成的主要因素。經(jīng)口服給藥，在胃腸道（主要是十二指腸上部）幾乎完全被吸收，5～20min后可出現(xiàn)在血中，1h后可達(dá)最高血藥濃度。大部分主要貯存在肝內(nèi)，體內(nèi)的葉酸主要被分解這喋呤和對氨基苯甲酰谷氨酸。血漿半衰期約為40min，由膽汁排至腸道中后葉酸可再被吸收，形成腸肝循環(huán)。對于妊娠婦女血液透析和某些藥物如避孕藥、抗驚厥藥物及化療藥甲氨喋呤等均能干擾葉酸的吸收與代謝，引起葉酸的缺乏而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。

1.2葉酸與細(xì)胞分裂及細(xì)胞分化 四氫葉酸（FH4）通過攜帶并激活體內(nèi)一碳單位合成，參與體內(nèi)的各項生物合成，在細(xì)胞分裂及分化過程中，葉酸介導(dǎo)的一碳單位參與細(xì)胞漿線粒體及細(xì)胞核的各項生物合成，葉酸介導(dǎo)的一碳單位合成異常，與體內(nèi)多種代謝異常及發(fā)育畸形密切相關(guān)[1]。

1.3葉酸與DNA甲基化 DNA甲基化是表現(xiàn)遺傳修飾機制之一，胚胎發(fā)育過程中，正?；虻谋磉_(dá)及染色體的完整性都與DNA甲基有著密切關(guān)系。葉酸經(jīng)體內(nèi)代謝最終生成5-甲基四氫葉酸，為S-腺苷甲基硫氨酸（SAM）的合成提供甲基，而SAM是體內(nèi)DNA甲基化過程中重要的甲基供體。葉酸缺乏可導(dǎo)致體內(nèi)低甲基化[2]。

2 葉酸對胎的作用

2.1葉酸與神經(jīng)管畸形（NTD） 最早關(guān)于葉酸對孕期的保護性作用的研究著眼于葉酸對胎兒NTD的預(yù)防作用。1980年英國國家醫(yī)學(xué)會對既往有NTD患兒生育史的婦女的多中心臨床研究顯示，孕前葉酸的添加可降低71%胎兒NTD的發(fā)生，另久，匈牙利2項對既往無不良生育史婦女的干預(yù)試驗顯示，圍妊娠期補充維生素（包括0.8mg葉酸）可明顯降低NTD的首次發(fā)病率（減少可達(dá)91%）。

2.2葉酸與心血管疾病 多項臨床試驗顯示孕婦復(fù)合維生素的添加對于先天性心臟病具有保護作用。對于單純房室間缺損的保護性作用尤甚。這種保護作用隨著葉酸添加的時間的增加而提高[3]。

2.3葉酸與其他先天畸形 葉酸對胎兒畸形的保護作用可能由于不同的病因涉及多種不同遙機制。如葉酸的多種代謝物呈RNA、DNA合成過程中的輔因子，這些代謝產(chǎn)物為DNA堿基合成提供了一碳單位。受精后，尤其是受精后3～8w胚胎發(fā)育極快，這一時期也是各種畸形發(fā)生的關(guān)鍵期。因此，這一時期葉酸及其他維生素的缺乏可以影響核苷酸的合成，影響細(xì)胞的復(fù)制、分裂，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致多種畸形發(fā)生。

2.4葉酸與妊娠相關(guān)疾病 目前的研究顯示，補充葉酸對于女性不孕癥的治療具有良好的作用[4]。妊娠早期葉酸的缺乏主要是導(dǎo)致一些胎兒畸形的發(fā)生，而妊娠中晚期葉酸的缺乏，孕婦易發(fā)生巨細(xì)胞性貧血、胎盤早剝、妊娠高血壓疾病，胎兒易發(fā)生生長受限、早產(chǎn)、低出生體重兒，甚至死胎[5]。

3 葉酸的應(yīng)用

3.1葉酸廣泛存在于動植物中，如紅莧菜、菠菜、生菜、蘆筍、龍須菜、豆莢、酵母、動物肝及蘋果、柑桔、橙汁等。婦女在懷孕前3個月到懷孕后3個月期間，服用0.4mg/d的葉酸增補劑可以預(yù)防胎兒大部分神經(jīng)管的畸形的發(fā)生。值得注意以下幾點：①必須從懷孕前3個月開始服用，目前是為了使準(zhǔn)孕婦體內(nèi)的葉酸維持在一定的水平，以保證胚胎早期有一個較好的葉酸營養(yǎng)狀態(tài)，所以在婚檢就向準(zhǔn)婦女們進行宣傳葉酸的重要作用。江指導(dǎo)她們服用。因為葉酸在服用后要經(jīng)過4w的時間，體內(nèi)葉酸缺乏的狀態(tài)才能糾正，這樣在懷孕早期胎兒神經(jīng)管形成的敏感期中，足夠的葉酸才能滿足神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的需要，而且要在懷孕后的前三個月敏感期中堅持服用，才能起到最好的預(yù)防效果；②我國神經(jīng)管畸形低發(fā)區(qū)的婦女也要補充葉酸；③服用葉酸增補劑是為了預(yù)防孕婦體內(nèi)葉酸缺乏而導(dǎo)致的神經(jīng)管畸形，但不能保證不發(fā)生神經(jīng)管畸形兒。因為葉酸缺乏是NTD發(fā)生的主要原因，但不是唯一原因，還有家庭遺傳因素及其他環(huán)境因素也可以造成NTD的發(fā)生，這些還沒有確切的預(yù)防辦法。因此我們在孕檢、婚檢時要做好準(zhǔn)孕婦們的指導(dǎo)工作；④不要用葉酸片來代替小劑量的葉酸增補劑，葉酸增補劑每片中含葉酸0.4mg，而市場上的葉酸片有一種供治療貧血的葉酸片5mg，孕婦早期切忌服用這種大量的葉酸，因為大劑量的服用葉酸對孕婦各胎兒會產(chǎn)生不良影響。因此我們醫(yī)護人員應(yīng)提醒孕婦切忌自己濫服藥、亂買藥。正常劑量的葉酸很少有中毒反應(yīng)，偶見過敏反應(yīng)如皮疹、瘙癢、腫脹、頭暈、呼吸困難，如果出現(xiàn)不適應(yīng)指導(dǎo)她們隨時就診。

3.2對妊娠中晚期出現(xiàn)的巨幼紅細(xì)胞貧血或有高危因素的孕婦口服葉酸15mg/d或肌注葉酸10～30mg/d至到時癥狀消失貧血糾正[5]，葉酸雖然可以很快解善巨幼紅細(xì)胞貧血，但不能阻止因維生素B12缺乏所致的神經(jīng)損害的進展，且大劑量服用葉酸后可進一步降低血清中維生素B12的含量，反而使神經(jīng)損害不可逆轉(zhuǎn)。因此我們注意補充維生素B12。

3.2維生素C與葉酸同時服用時，可抑制葉酸在胃腸中吸收，大劑量維生素C會加速葉酸的排泄。所以攝取維生素C在2g以上就必須同時增加葉酸的量。

總之加強孕期營養(yǎng)指導(dǎo)，改變不良飲食習(xí)慣，多食新鮮蔬菜水果、瓜、豆類、肉類、動物肝及腎等，指導(dǎo)孕婦合理服用葉酸可明顯降低神經(jīng)管畸形，使無腦兒與先天性脊柱裂發(fā)生率大大下降，提高了出生人口的質(zhì)量，對社會對家庭意義重大。

參考文獻：

[1]Fox JT， Stover PJ. Folate-mediated one-carbon metabolism[J]. Vitam Horm，2008，79：1-44.

[2]Den Heijer M， lewington S， Clake R. Homocysteine， MTHFR and the risk of venous thrombosis： a meta-analysis of published epidemiological studies[J]. J Tromb Haemost，2005，3（2）：292-299.

[3]Li X， Li S， Mu D， et al. The association between periconceptional folic acid supplementation and congenital heart defects： A case-control study in China[J]. Prev Med，2013， 56（6）： 385-389.

[4]Buhling KJ， Grajecki D. The effect of micronutrient supplements on female fertility[J]. Curr Opin Obstet Gynecol， 2013， 25（3）：173-180.

[5]樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第7版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：155-156. 編輯/哈濤