氨甲環酸圍手術期應用及安全性分析

摘要：氨甲環酸已較廣泛應用于外科圍手術期，但是其應用效果評價尚缺乏深入研究。目前多項隨機對照試驗證實氨甲環酸在圍手術期應用效果。在不同類別的手術中，氨甲環酸均可減少輸血率和出血風險。但是，對于氨甲環酸引發的血管事件的危險性，尚需要大規模臨床試驗進行安全性研究。

關鍵詞：氨甲環酸；手術失血；輸血；血管事件；安全性

術中及術后出血是外科手術面臨的重要問題，目前主要應對措施為：減少手術出血或者給予患者輸血。由于目前輸血的來源主要是異體血，這可能帶來如免疫反應、疾病傳播、血管內溶血、凝血功能障礙、腎功能不全或衰竭、死亡等額外風險。因此，控制圍手術期出血可能是一種安全有效的應對措施。氨甲環酸（Tranexamic Acid，TXA）是抗纖維蛋白溶解合成制劑，氨甲環酸能強烈吸附于纖溶酶和纖溶酶原賴氨酸結合部位（LBS），抑制纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而抑制了由纖溶酶所致的纖維蛋白分解。20余年來，氨甲環酸已被廣泛使用于外科手術。本文就氨甲環酸在不同類型的手術中的術中輸血、術后出血、血栓形成和死亡率等進行綜述。

1氨甲環酸降低術中出血

已有多項隨機臨床試驗評估氨甲環酸在不同類型手術中，對圍手術期出血的影響。大部分實驗以術中失血量、術后可見失血量、輸血量等為評價指標，比較氨甲環酸與安慰劑或者類似藥物的作用效果。氨甲環酸可抑制抗凝血因素，促進凝血，減少手術操作止血，降低術中出血。

1.1氨甲環酸可降低肛腸外科手術術中出血 大規模臨床研究發現，TXA可顯著降低肛腸外科手術中出血。陳琳琳等人[1]通過納入100例結直腸癌患者，將其隨機分為氨甲環酸組和對照組（每組50例），氨甲環酸組術前20 min靜脈滴注氨甲環酸10 mg/Kg，術后繼續靜脈滴注1.6 g/d，連用3 d；對照組則僅用0.9%氯化鈉溶液。記錄兩組手術時間、術中出血量、術后出血量等指標后，發現氨甲環酸組術中出血（245±59）mL，對照組術中出血（339±68）mL，氨甲環酸組術中出血量較對照組明顯減少，差異有顯著意義（P<0.05）。

張彤[2]同樣納入了80例直腸癌患者，并隨機分為氨甲環酸組及對照組，兩組患者的年齡、性別無顯著性差異，研究發現，氨甲環酸組平均出血量（277.52±96.61）mL，對照組平均出血量（520.61±220.21）mL，兩組患者有顯著性差異（P<0.05）。

1.2氨甲環酸降低肝臟外科手術的術中出血 臨床研究同樣發現氨甲環酸可減少肝切除術中出血。楊紅明等人[3]納入50例肝切除患者，將其隨機分為對照組和氨甲環酸組（每組各25例），氨甲環酸組給予氨甲環酸100 mg/Kg（總量≤5 g），對照組給予等量生理鹽水，于術前30 min先給予負荷量20 mL，剩下的則靜脈泵入，泵注速度均為15 mL/h。觀察患者術中出血量。

在對照組的25例患者手術結束后，其術中出血總量為（875.9±143.4）mL；氨甲環酸組的為（769.2±130.7）mL，與對照組比較，氨甲環酸的出血總量減少明顯（P<0.05）。

1.3氨甲環酸可降低骨科手術術中出血 Norio Imai等人主持了對氨甲環酸減少全髖關節置換術中出血的臨床研究[4]。該項研究共納入117例患者，并將其隨機分為了5組：對照組1（未給予氨甲環酸）、單階段組2、3（術前與術后兩組）、雙階段組4、5（單階段給藥后6 h再次給藥）。給藥劑量均為1 g氨甲環酸（對照組不給藥）。結果顯示，術前給藥的兩組（單階段組2、雙階段組4）術中出血分別為280 mL和273 mL，明顯低于其它三組（組1出血405 mL，組3出血377 mL，組5出血372 mL），且差異有統計學意義（P<0.05）。

楊寶輝等人[5]總結了8項脊柱外科的隨機對照研究（n=501；氨甲環酸組253例，對照組248例）。研究發現，與對照組相比，圍手術期給予靜注氨甲環酸可明顯減少脊柱外科術中失血量，失血量最低33.84 mL，最高222.73 mL，平均減少失血體積128.28 mL（95%CI：33.84～222.73 mL；P=0.008；I2=69%）。

2氨甲環酸減少外科手術術后失血

術后出血是外科手術常見的并發癥之一，它不僅影響手術預后，延遲愈合，嚴重的術后出血可能需要二次手術。多項研究發現，氨甲環酸可以幫助減少術后出血，減少因失血帶來的影響。

2.1氨甲環酸可減少胸外科術后出血 胸腔內大出血是胸外科手術的嚴重并發癥，胸外科手術術后需要嚴密監測患者生命體征及出血量。臨床研究已經發現氨甲環酸可減少胸外科手術術后出血。

Dell'Amore A等人[6]主持的試驗納入了89例肺切除術的患者，隨機分配到兩個研究組中：氨甲環酸組45例和安慰劑對照組44例。給藥方案為術中應用試驗溶液灌洗胸腔（氨甲環酸組為5 g氨甲環酸溶于100 mL生理鹽水，對照組為100 mL生理鹽水）。

在術后第一個12 h內，氨甲環酸組的失血量較對照組顯著減少（298.2±73）mL vs （458.1±89）mL，P<0.02；在術后第一個24 h內也觀察到相同的趨勢，但是未發現統計學意義（589.5±109.6）mL vs （633.72±184.4）mL，P=0.06。這說明，肺癌手術后在局部使用氨甲環酸可以減少術后出血和輸血量。

2.2氨甲環酸降低肛腸外科手術術后出血 研究[1]發現，氨甲環酸組的術后3 d內，每天的引流量以及總引流量均明顯低于對照組：術后1 d，引流量（210±35）mL vs （277±48）mL（P<0.01）；術后2 d，引流量（91±24）mL vs （114±43）mL（P=0.04）；術后3 d，引流量（33±22）mL vs （55±23）mL（P=0.04）；總引流量（343±79）mL vs （454±99）mL（P<0.01）。這說明在術后繼續使用氨甲環酸能有效減少術后創面的滲血，對結直腸癌根治術這種創面較大、剝離組織較多的手術具有良好的止血作用。

3圍手術期應用氨甲環酸對輸血率、輸血的影響

Crescenti A等人[7]研究了氨甲環酸對行恥骨后前列腺癌根治術患者術中輸血的影響。試驗納入人群為200例接受前列腺癌根治術的患者。選擇試驗對象的排除標準為房顫，接受藥物釋放支架治療的冠狀動脈疾病，嚴重慢性腎功能衰竭，先天性或獲得性血栓形成傾向，以及已知或懷疑氨甲環酸過敏等。輸注方案為術前20 min，輸注500 mg氨甲環酸（對照組為等量的生理鹽水）；手術中以250 mg/h速率連續輸注氨甲環酸（對照組為生理鹽水）。

在氨甲環酸組（該組100例患者），術中輸血的患者為34例（輸血率34%）；對照組（該組100例患者）中，輸血患者為55例（輸血率55%），絕對減少輸血率21%，95%CI 0.07～0.34。應用氨甲環酸治療并接受輸血的患者的相對危險度為0.62（0.45～0.85）。相關結果說明，氨甲環酸在前列腺癌根治術中應用具有明顯的療效，可以有效減少術中輸血概率。

Kun Tae Ahn等人[8]納入55例A型急性主動脈夾層患者，將其隨機分組，氨甲環酸組26例，對照組29例，術中持續輸注氨甲環酸（對照組為生理鹽水）。結果發現，兩組組輸注MAP液體（10.5±8.7） units vs （16.2±10.0） units；輸注新鮮冰凍血漿（9.3±8.6） vs （17.1±10.0） units；輸注血小板濃縮液（20.4±12.2） vs （29.7±14.9） units，均有顯著差異（P<0.05）。

4應用氨甲環酸的安全性評估

氨甲環酸抑制纖溶酶的特性增加了其發生血管事件的可能性，很多實驗并未報道氨甲環酸的安全性。目前，尚不能確定氨甲環酸能否增加血管事件發生率。

Crescenti A等人[7]對所有參加實驗的患者進行了長期隨訪，以評估血管事件方面長期的安全性。結果顯示，所有患者均未失去隨訪，在1個月的隨訪中，對照組記錄了2例血栓栓塞事件（均為下肢深靜脈血栓形成），氨甲環酸組未記錄到血栓栓塞發生。6個月隨訪時，對照組記錄了3例患者的血栓栓塞事件（1例心肌梗死，1例肺動脈血栓栓塞和1例下肢深靜脈血栓形成），氨甲環酸組記錄了2例（1例心肌梗死，1例下肢深靜脈血栓形成）。總計對照組發生5例血栓栓塞事件，氨甲環酸組發生2例（RR 0.4，95%CI 0.09～1.74，P=0.4）。這表明與安慰劑相比，氨甲環酸不能增加前列腺癌根治術后的血栓栓塞發生的可能性。

Katharine等人[9]對127篇文章描述的129項隨機對照試驗進行了系統回顧和Meta分析，研究共納入10488例患者，其中5484例患者被分配到氨甲環酸組，5004例患者被分配到對照組。中位數樣本的大小為60例患者（范圍10～660）。其中，研究氨甲環酸對心肌梗死發生影響的73項（56%），對中風71項（55%），對深靜脈血栓形成72項（56%），肺栓塞66項（51%）。Meta分析結果顯示，與對照組相比，氨甲環酸組發生心肌梗死的可能性（RR 0.68，95%CI 0.43～1.09，P=0.11）并無統計學差異。同樣，對氨甲環酸可能引起的中風（RR 1.14，95%CI 0.65～2.00，P=0.65），深靜脈血栓形成（RR 0.86，95%CI 0.53～1.39，P=0.54）和肺栓塞（RR 0.61，95%CI 0.25～1.47，P=0.27）的影響都還不具有統計學差異。

現有研究發現，氨甲環酸并不會增加死亡率。Katharine等人[9]對72項涉及氨甲環酸對死亡率影響的實驗進行薈萃分析，結果顯示，在應用氨甲環酸試驗組，患者死亡人數少于安慰劑對照組（RR 0.61，95%CI 0.38～0.98；P=0.04），但當篩選僅限于充分隱蔽分組的試驗（共28項）時，結果有相當大的不確定性（RR 0.67，95%CI 0.33～1.34；P=0.25）。因此不能說明氨甲環酸對死亡率的影響。

5討論

大規模臨床實驗證實氨甲環酸可以明顯降低術中和術后出血。根據手術的類型，止血效果可能有所不同。僅以術中失血量及術后失血量作為評價指標可能并不全面，很多實驗同時測定了手術時間、凝血功能，從側面反映氨甲環酸的療效。Katharine等人[9]對129項實驗的Meta分析結果指出，氨甲環酸可減少1/3的輸血率（RR 0.62，95%CI 0.58～0.65；P<0.001），但目前沒有證據表明，在不同類型的手術中，氨甲環酸對輸血影響的相對效果也不同。已有的對血管事件和死亡率的實驗研究表明，氨甲環酸與安慰劑之間沒有顯著的統計學差異，這可能提示氨甲環酸并不能增加血管事件的發生和死亡率。但因為沒有專項的臨床試驗，氨甲環酸對血栓栓塞和死亡率的作用還未得到充分的評估，所以結果仍不明確。

由于血栓栓塞事件相對少見，以小樣本試驗研究可能無法評估氨甲環酸對血栓栓塞事件和死亡率的影響，且小規模試驗的薈萃分析偏移較大。為此，有必要大規模臨床隨訪圍手術期使用氨甲環酸能否增加死亡率和血栓栓塞事件。

參考文獻：

[1]陳琳琳，黃學鋒，毛偉芳，等.氨甲環酸在結直腸癌根治術中止血效果的觀察[J].現代實用醫學，2007，（7）.

[2]楊紅明，李兵，殷巍，等.氨甲環酸對減少肝切除術中出血的臨床研究[J].華西醫學.

[3]張彤.氨甲環酸在直腸癌手術中的應用[J].亞太傳統醫藥，2010，（2）.

[4]Imai N， Dohmae Y， Suda K， Miyasaka D， Ito T， Endo N. Tranexamic acid for reduction of blood loss during total hip arthroplasty. J Arthroplasty.

[5]Baohui Yang， Haopeng Li*， Dong Wang， et al. Systematic Review and Meta-Analysis of PerioperativeIntravenous Tranexamic Acid Use in Spinal Surgery[J].PLoS One.

[6]Dell'Amore A， Caroli G， Nizar A， et al. Can topical application of tranexamic acid reduce blood loss in thoracic surgery？ A prospective randomized double blind investigation[J].Heart Lung Circ.

[7]Crescenti A， Borghi G， Bignami E， et al. Intraoperative use of tranexamic acid to reduce transfusion rate in patients undergoing radical retropubic prostatectomy： double blind， randomised， placebo controlled trial[J].BMJ.

[8]Kun Tae Ahn， Kazuo Yamanaka， Atsushi Iwakura， et al. Usefulness of Intraoperative Continuous Infusion of Tranexamic Acid during Emergency Surgery for Type A Acute Aortic Dissection[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg.

[9]Katharine Ker， Edwards P， Perel P， et al.Effect of tranexamic acid on surgical bleeding： systematic review and cumulative meta-analysis[J].BMJ.

編輯/張燕