肝纖維化超聲診斷方法的研究進(jìn)展

摘要：肝纖維化是各種慢性肝病的重要病理過(guò)程，也是進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化的主要中間環(huán)節(jié)。目前的研究認(rèn)為肝纖維化是可逆的，而肝硬化是不可逆的，因此肝纖維化的早期診斷和及時(shí)治療對(duì)于肝病的進(jìn)展和預(yù)后都是極為重要的。肝組織病理學(xué)檢查（肝活檢）是明確肝纖維化分期，衡量炎癥活動(dòng)情況的\"金標(biāo)準(zhǔn)\"，但作為一種有創(chuàng)性檢查，并可引起多種并發(fā)癥，通常不易被患者接受，也不適用于肝纖維化評(píng)估的動(dòng)態(tài)觀察。因此，采用各種無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷方法必將成為判斷肝纖維化程度的一種趨勢(shì)，其中包括肝纖維化的血清學(xué)標(biāo)志物水平；也包括影像學(xué)方法，如超聲、CT、磁共振、彈性成像等方法。本文就肝纖維化超聲診斷的優(yōu)缺點(diǎn)和臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；活組織檢查；血清學(xué)；超聲；彈性成像技術(shù)

肝纖維化是由于肝臟內(nèi)大量纖維增生同時(shí)伴有纖維降解不足和細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)大量沉積所致[1]。慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）、慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C，CHC）、酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）及非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholie Fatty Liver Disease，NAFLD）是導(dǎo)致肝組織的結(jié)構(gòu)和功能破壞、發(fā)生肝纖維化的主要病因，并可繼續(xù)進(jìn)展為肝硬化，產(chǎn)生肝功能失調(diào)、門(mén)靜脈高壓癥甚至肝癌等并發(fā)癥。肝纖維化若能早期診斷及時(shí)治療是可以減輕乃至逆轉(zhuǎn)的。截至2009 年，中國(guó)大約9300 萬(wàn)人感染乙型肝炎病毒，乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性率占全部人口的7.18%[2]。病毒性肝炎等慢性肝病持續(xù)發(fā)展可導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化，而肝纖維化及早期肝硬化缺乏典型和特異性的臨床癥狀，不易被早期發(fā)現(xiàn)和診斷。因此，正確評(píng)估肝纖維化的程度和進(jìn)展對(duì)臨床判斷預(yù)后和確定治療方案都是十分重要的[3-8]，同時(shí)成為減少慢性肝病死亡率的關(guān)鍵問(wèn)題[9]。

肝穿刺活檢（Liver Biopsy，LB）作為一種明確診斷的手段曾被廣泛使用。但LB作為一種侵入性檢查，其并發(fā)癥發(fā)生率為1%～5%， 死亡率為1/10000～1/1000[1]。此外，肝穿刺活檢需獲取足夠量標(biāo)本，存在取樣誤差，在對(duì)肝組織進(jìn)行分析時(shí)，也會(huì)因不同觀察者的主觀傾向而產(chǎn)生差異，難以重復(fù)進(jìn)行，因此，肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷方法成為研究熱點(diǎn)，同時(shí)具有準(zhǔn)確簡(jiǎn)便、安全經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)明確診斷、疾病預(yù)后、評(píng)價(jià)療效都是極其重要的。本文對(duì)近年肝纖維化的超聲診斷最新研究進(jìn)展作一綜述。

1肝纖維化的診斷

肝纖維化的臨床診斷要從臨床病史入手，應(yīng)考慮以下相關(guān)指標(biāo)：病因，性別，年齡，病程，臨床表現(xiàn)和治療情況等。乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）感染，酗酒，膽汁淤積等病因是決定病變特征和病變發(fā)展的基本要素，相關(guān)病因的長(zhǎng)期存在可使肝纖維化持續(xù)進(jìn)展，但目前尚缺乏不同病因與肝纖維化進(jìn)展的相關(guān)性研究。不同病因引起肝纖維化的進(jìn)程和影響因素是有差別的，臨床特征通常可作為診斷肝纖維化的參考，因其對(duì)肝纖維化程度的滯后反映，預(yù)測(cè)價(jià)值有限，必須結(jié)合其他診斷技術(shù)對(duì)肝纖維化做出準(zhǔn)確評(píng)估。而超聲檢查在肝纖維化及肝硬化的影像學(xué)診斷方法中最為常見(jiàn)，也是首選方法，其具有實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、無(wú)臨床禁忌等優(yōu)點(diǎn)。超聲評(píng)估肝纖維化程度的方法主要有二維灰階成像、多普勒超聲、超聲造影、三維成像以及超聲組織定征技術(shù)[10]。

2二維灰階成像

二維灰階成像檢查主要是依靠肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及回聲的改變對(duì)肝纖維化患者進(jìn)行定性診斷。肝纖維化超聲檢查的直接診斷指標(biāo)包括肝臟的形態(tài)、體積、實(shí)質(zhì)回聲、肝包膜、肝邊緣角及肝靜脈壁的改變等。間接診斷指標(biāo)包括膽囊、脾臟、血流動(dòng)力學(xué)及其他器官的繼發(fā)性改變等。肝纖維化時(shí)可出現(xiàn)早期肝臟體積增大，晚期縮小，形態(tài)輪廓不規(guī)整，肝臟表面不光滑，凸凹不平，邊緣變鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻、顆粒粗糙增強(qiáng)，甚至發(fā)生結(jié)節(jié)樣改變。膽囊腫大，壁毛糙、呈雙邊影，脾臟不同程度增大，門(mén)靜脈內(nèi)徑可見(jiàn)增寬，嚴(yán)重時(shí)血管迂曲，另外，肝靜脈變細(xì)變窄，走行模糊不清。二維灰階成像檢查方法是最基本和常用的超聲診斷手段之一，但其靈敏度較低，受人為因素影響較大，且檢查指標(biāo)多為相對(duì)晚期的肝硬化表現(xiàn)，對(duì)診斷早期肝纖維化的價(jià)值有限，還需要結(jié)合其他檢查技術(shù)才能達(dá)到更好的診斷及評(píng)價(jià)效果。

3多普勒檢查

多普勒超聲檢查在診斷肝纖維化及肝硬化中主要觀察門(mén)靜脈及肝、脾靜脈的血流動(dòng)力學(xué)改變，包括血管內(nèi)徑、血流方向以及流速的變化，是臨床上觀察慢性肝病導(dǎo)致的門(mén)靜脈高壓的常用方法之一。門(mén)靜脈系統(tǒng)通常會(huì)因肝纖維化、肝硬化程度的加重而管徑逐漸增寬，血流量及血流速度也會(huì)下降。有學(xué)者利用脈沖多普勒將肝靜脈頻譜波形分為0 型、I 型和II 型3 種類型。研究表明，肝靜脈頻譜波形I 型和II 型會(huì)隨著纖維化程度加重明顯增多。因此，脈沖多普勒超聲肝靜脈頻譜波形分析也可以成為無(wú)創(chuàng)傷性診斷肝纖維化程度的一種簡(jiǎn)單并且實(shí)用的指標(biāo)[21]。

4超聲造影

超聲造影使用造影劑作為血池示蹤劑，利用造影劑內(nèi)大量微氣泡的非線性運(yùn)動(dòng)特性來(lái)反映肝臟的血流灌注的情況，超聲造影用于評(píng)估肝纖維化的主要指標(biāo)包括：肝靜脈到達(dá)時(shí)間和渡越時(shí)間、肝動(dòng)靜脈渡越時(shí)間、肝靜脈顯影時(shí)間以及門(mén)脈顯影時(shí)間等。已有研究表明超聲造影可以反映肝纖維化程度，對(duì)重度肝纖維化的診斷及評(píng)估具有一定的臨床價(jià)值，但對(duì)不同程度纖維化的鑒別診斷尚有困難，尤其對(duì)輕度肝纖維化缺乏特異性。

5三維超聲成像

三維超聲成像技術(shù)可對(duì)二維超聲成像信息進(jìn)行補(bǔ)充，主要是依靠計(jì)算機(jī)對(duì)按規(guī)律采集的一系列圖像進(jìn)行重建，構(gòu)建三維超聲圖像對(duì)肝臟整體狀況進(jìn)行評(píng)估。正常人、慢性肝炎患者以及肝硬化患者的肝臟三維超聲圖像對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的三維圖像與其他兩組不同，而慢性肝炎輕度患者與正常人肝臟的三維超聲圖像無(wú)明顯差異。但三維超聲成像技術(shù)因存在一定程度的主觀性與模糊性，僅可作為一種定性的方法，對(duì)肝纖維化及肝硬化的診斷價(jià)值，還需要進(jìn)一步臨床研究。

6瞬時(shí)彈性成像

瞬時(shí)彈性成像（TE transient elastography） 是通過(guò)測(cè)定肝臟瞬時(shí)彈性圖譜來(lái)客觀、定量評(píng)估肝實(shí)質(zhì)硬度的技術(shù)，從而判斷肝臟纖維化的程度，并對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分級(jí)，具有無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)便、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)[22，23]，在臨床上廣泛應(yīng)用。各種正常組織中不同的組織結(jié)構(gòu)以及正常與異常組織之間的彈性都存在一定差異。這種彈性差異與組織結(jié)構(gòu)的病理生理變化密切相關(guān)，對(duì)疾病的診斷有著非常重要的參考意義。根據(jù)這一原理，結(jié)合數(shù)字信號(hào)處理及圖像處理技術(shù)，病灶組織與正常組織之間的彈性差異可以被直接或間接的反映，進(jìn)而對(duì)病灶組織進(jìn)行診斷和評(píng)價(jià)[23]。

通過(guò)超聲彈性成像所顯示的肝臟組織彈性改變來(lái)進(jìn)行診斷和評(píng)價(jià)肝纖維化的方法被稱為單維瞬變彈性圖（ fibroscan，F(xiàn)S） 。FibroScan 是一種可重復(fù)的且不依賴于操作醫(yī)師熟練程度的檢測(cè)方法，被廣泛應(yīng)用于臨床肝硬化患者的診斷[24]，剪切波在肝臟組織中的傳導(dǎo)速度越快，彈性數(shù)值越大，表明肝臟硬度越大。此外，AUROC 也反映肝纖維化的程度，AUROC 面積隨肝纖維化程度加重而增大。研究表明，F(xiàn)ibroScan診斷兒童肝纖維化的價(jià)值比血液學(xué)指標(biāo)高[25]。AUROC 分別為0.84 和0.89[26]，表明診斷明顯肝纖維化（≥F2） 和嚴(yán)重肝纖維化（≥F3） 準(zhǔn)確性較高，而診斷肝硬化效果最好，靈敏度、特異度和AUROC 分別為87%、91%和0. 94[27]。診斷酒精性肝纖維化（F>3） 的靈敏度和特異性分別超過(guò)了70% 和75%[28]。Fibroscan 和Fibrotest 聯(lián)合診斷HCV 肝纖維化價(jià)值最高[29]，其AUROC 值對(duì)F≥2、F≥3和F=4 分別為0.88、0.95、0.95，與肝穿刺活檢結(jié)果的符合率分別為84%、95%和94%。因此兩種方法聯(lián)合應(yīng)用明顯優(yōu)于單獨(dú)診斷，可在一定程度上避免了肝穿刺活檢的痛苦。

FibroScan 診斷肝纖維化較敏感，且具有無(wú)創(chuàng)傷性、無(wú)并發(fā)癥、快速便捷、結(jié)果客觀而可靠、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，因其信號(hào)穿透力弱以及腹水對(duì)低頻剪切波有衰減作用，因此不適于肥胖、腹腔積液、肋間隙狹窄等患者[30]。

7聲觸診組織量化（VTQ）技術(shù)

聲輻射力脈沖成像是利用Ophir等[31]提出的彈性成像原理無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)肝臟硬度的超聲新技術(shù)，該方法主要指聲觸診組織量化（VTQ）技術(shù)，通過(guò)測(cè)定肝臟的剪切波速（SWV）來(lái)間接判斷肝纖維化程度，成為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)纖維化、指導(dǎo)臨床治療的可靠指標(biāo)。

VTQ技術(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)超聲探頭[32]，可自主選定感興趣區(qū)，具有多選擇性、實(shí)時(shí)性的特點(diǎn)，操作簡(jiǎn)便，可重復(fù)性好，變異系數(shù)小，可應(yīng)用于腹水、肋間隙窄以及重度肥胖患者，且不受年齡、性別影響，患者容易接受，結(jié)合實(shí)時(shí)超聲診查，可使檢測(cè)的成功率明顯增高。

VTQ技術(shù)評(píng)價(jià)慢性肝病患者的肝纖維化程度，對(duì)比病理結(jié)果進(jìn)行ROC曲線分析，并對(duì)SWV值進(jìn)行檢測(cè)，表明在慢性肝病患者肝臟彈性變化時(shí)，肝臟的硬度也會(huì)增加，但VTQ技術(shù)不能區(qū)分輕度肝纖維化，而對(duì)纖維化程度較重的患者診斷價(jià)值較高。SWV值隨肝臟硬度也就是肝纖維化程度的增加有增高的趨勢(shì)。

然而，肝臟硬度除主要與纖維化相關(guān)外，肝細(xì)胞脂肪變性、肝臟壞死炎癥等因素也會(huì)影響肝實(shí)質(zhì)硬度，因此，VTQ技術(shù)評(píng)估肝臟硬度可能與實(shí)際纖維化程度不完全一致。VTQ技術(shù)較新，仍需結(jié)合血清學(xué)纖維化指標(biāo)，進(jìn)行更大樣本量的檢測(cè)并與組織病理學(xué)對(duì)照研究，進(jìn)一步評(píng)估VTQ技術(shù)在肝纖維化程度診斷中的可靠性。

綜上所述，經(jīng)過(guò)近數(shù)十年的研究，肝纖維化的超聲診斷方法不斷進(jìn)展和更新，但沒(méi)有任何檢測(cè)方法能完全代替肝穿刺活檢，可以敏感準(zhǔn)確地反應(yīng)肝纖維化程度。目前的檢查方法對(duì)中晚期肝纖維化及肝硬化的診斷比較準(zhǔn)確，但對(duì)于早期肝纖維化的診斷及預(yù)測(cè)纖維化的發(fā)生仍較困難。因此，在診斷肝纖維化時(shí)聯(lián)合應(yīng)用上述檢測(cè)方法可在一定程度上克服單項(xiàng)指標(biāo)的不足，尋求靈敏度高、特異性強(qiáng)的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)為臨床提供早期診斷依據(jù)仍是我們今后努力的方向。

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