聯(lián)合應(yīng)用托吡酯干預(yù)利培酮導(dǎo)致體重增加的療效觀察

摘要：目的 服用利培酮會(huì)導(dǎo)致體重增加的副反應(yīng)，通過聯(lián)用托吡酯進(jìn)行干預(yù)，觀察托吡酯對(duì)利培酮所致體重增加的療效和安全性。方法 隨機(jī)抽取58例因服用利培酮導(dǎo)致體重及食欲增加的精神分裂癥患者，聯(lián)合口服托吡酯進(jìn)行干預(yù)治療；療程4～24w；采用服托吡酯前后進(jìn)行食欲及體重變化的對(duì)照。結(jié)果 研究組食欲及體重顯著下降，和對(duì)照組比較有顯著差異性，并且不良反應(yīng)少。結(jié)論 托吡酯可明顯改善服用利培酮導(dǎo)致的食欲和體重增加。

關(guān)鍵詞：托吡酯；食欲及體重增加；干預(yù)

利培酮屬于臨床常用的非典型第二代抗精神疾病藥物，在治療精神疾病中療效肯定，同時(shí)具備椎體外系副反應(yīng)少、服藥的依從性高、對(duì)患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能影響小等優(yōu)勢，所以臨床應(yīng)用十分廣泛。但由于利培酮易引起體質(zhì)量增加，增加患糖尿病、高血壓的危險(xiǎn)性，尤其是年輕女性對(duì)體質(zhì)量增加十分敏感，導(dǎo)致服藥的依從性減低，從而影響治療，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。而肥胖不僅增加腦血管疾病、高血壓、糖尿病等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且損害患者的自尊心、生活質(zhì)量和社會(huì)功能，導(dǎo)致對(duì)治療不依從。托吡酯是一種心境穩(wěn)定劑，通過強(qiáng)化γ-氨基丁酸的功能，阻斷鈣離子通道二抑制胃腸道蠕動(dòng)，抑制攝食， 甚至引起惡心和厭食，增加能量的消耗，從而減輕體重。本文通過對(duì)照分析，觀察和驗(yàn)證托吡酯對(duì)利培酮所致體重增加干預(yù)的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 觀察組和對(duì)照組病例均來源于我院2012年9月～2013年9月門診和住院患者，診斷均為精神分裂癥，均符合中國精神障礙分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）之診斷標(biāo)準(zhǔn)。①家屬及患者主訴在服藥后食欲和體重明顯增加，體重增加為比原體重增加7%以上為標(biāo)準(zhǔn)；②食欲及體重增加4w以上。

1.2方法 入組時(shí)檢測體重，腰圍，血糖，血脂，心電圖，腦電圖，肝功能，血常規(guī)，uku不良反應(yīng)量表。入組后原服用的抗精神病藥物及原有生活方式保持不變。在治療的每月末測體重，血常規(guī)，空腹血糖，計(jì)算體重指數(shù)，復(fù)查心電圖，腦電圖，uku不良反應(yīng)量表，肝功能，血脂。 觀察組和對(duì)照組入組前停用丙戊酸鈉及丙戊酸鎂等抗癲癇藥類心境穩(wěn)定劑1w。觀察組：托吡酯起始劑量為25mg qd，每3～7d增加25mg/d。漸至劑量為 25～75mg/d。治療第1、2、4、6個(gè)月評(píng)價(jià)，利培酮用量2～6mg/d。對(duì)照組：利培酮加安慰劑治療，利培酮用量2～6mg/d。治療組和對(duì)照組均未采用其他減肥措施

1.3觀察組27例，男12例，女15例；年齡18～34歲，平均年齡（28±10）歲；身高158～173cm，平均（166±5）cm；入組體重指數(shù)25.39～30.08 kg/m2，平均（28±1） kg/m2；總病程2～24個(gè)月，平均（7.2±5.9）個(gè)月；已婚10例，未婚17例，利培酮?jiǎng)┝?～6 mg/d，平均（3±1）mg/d。對(duì)照組31例，男17例，女14例；年齡19～40歲，平均年齡（29±13）歲；身高155～180cm，平均（167±6）cm；入組體重指數(shù)25.24～30.82 kg/m2 ，平均（28±1.4）kg/m2；總病程4～26個(gè)月，平均（8.1±16.1）個(gè)月；已婚9例，未婚22例；利培酮?jiǎng)┝?～6mg/d，平均（3±1）mg/d。兩組年齡、身高、性別比、婚姻狀況、總病程、入組時(shí)體重指數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2 結(jié)果

觀察組27例在第1個(gè)月食欲減輕明顯，第2個(gè)月末體重較基線減輕明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；第6個(gè)月末體重進(jìn)一步減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組體重比較，在基線水平方面，1、2、3、4個(gè)月末差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在第5個(gè)月末開始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），第6個(gè)月末差異更明顯（P<0.05）；兩組體重比較，在基線水平方面，1、2、3個(gè)月末差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在第4個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），本實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)即第6個(gè)月末差異更明顯（P<0.01）。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：觀察組：幾乎所有患者開始服用托吡酯后，患者的食欲亢進(jìn)即可得到有效控制，其中3例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)有：不適，食欲不振，胸悶，頭暈，惡心嘔吐，注意力受損。這與托吡酯用量有關(guān)系，減少用量后可減輕、好轉(zhuǎn)。不良反應(yīng)與托吡酯用量呈正相關(guān)。 通常在<75mg/d則不良反應(yīng)較少。對(duì)照組：無變化。 研究組和對(duì)照組UKU不良反應(yīng)量表評(píng)分兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

體重是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)側(cè)下丘腦的統(tǒng)一協(xié)調(diào)下，由各種互補(bǔ)機(jī)制進(jìn)行精確調(diào)節(jié)的；體重的穩(wěn)定性起決于能量的攝入、貯存和消耗之間的協(xié)調(diào)平衡。食欲水平的高低是影響能量攝入多少的一個(gè)關(guān)鍵性因素。某些肽類和激素（如神經(jīng)肽Y、增食欲素）以及胺類和氨基酸（如去甲腎上腺素α2、5-羥色胺1A、多巴胺D2）均于食物攝入量增加有關(guān)。體重增加的定義，在美國食品與藥品管理局將其定義為比原體重增加7%以上。在長期服用抗精神病藥物治療的患者中至少有50%會(huì)出現(xiàn)體重增加，其它不良反應(yīng)有：過度鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、椎體外系反應(yīng)、泌乳素水平升高、體溫調(diào)節(jié)紊亂、抗膽堿反應(yīng)、代謝紊亂、QTc間期延長、肝臟損害等等。

利培酮作為一種療效好，經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的第二代抗精神病藥，已得到臨床上的廣泛應(yīng)用。但體重增加卻是服用利培酮后出現(xiàn)的常見副作用之一，這又增加了患者患糖尿病和心腦血管疾病的可能性。對(duì)美感更為關(guān)注的女士來說，肥胖的體型更加增加了她們的煩惱，減少了服藥的依從性，增加了疾病復(fù)發(fā)的可能性。雖然通過節(jié)制飲食和有計(jì)劃的軀體活動(dòng)，增加能量的消耗，甚至還服用減肥藥來試圖減輕肥胖，但往往效果不肯定。換用其它對(duì)體重增加較小的非典型抗精神病藥又增加了疾病復(fù)發(fā)的可能性，不易被許多醫(yī)生、家屬和患者接受，所以，試圖找到一種既不影響療效，服用方便的輔助性治療藥物，是醫(yī)生考慮的一種理想性選擇。

托吡酯作為這一領(lǐng)域里的最有效的藥物之一，其實(shí)并不被許多醫(yī)生所熟悉。 托吡酯作為一種抗癲癇藥，最初可能作為一種抗癲癇藥物用來治療癲癇，在治療過程中發(fā)現(xiàn)有的患者有食欲減退才逐步引起人們的注意，并把它作為一種輔助性治療藥物，用于治療第二代抗精神病藥的食欲亢進(jìn)和肥胖問題。之所以不被許多醫(yī)生所熟悉應(yīng)用，我們認(rèn)為這與人們對(duì)這種藥物的熟悉程度和對(duì)這種藥物的合適的用法用量不太了解有關(guān)。 嚴(yán)格掌握用法用量，是減少副作用，增加用藥的安全性的關(guān)鍵。本文至少有3例患者是使用了托吡酯口服超過75mg/d而出現(xiàn)嚴(yán)重不適，胸悶，頭暈，惡心等副作用，少于或等于50mg/d則基本沒什么副作用。分次口服，和/或飯后服用又可減少副反應(yīng)，而且肝功能又不受影響[1]。

通過對(duì)比研究分析：服用托吡酯后，觀察組在第1個(gè)月食欲減輕明顯，第2個(gè)月末體重較基線減輕明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；第6個(gè)月末體重進(jìn)一步減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說明療效是肯定的。部分患者出現(xiàn)了食欲不振、惡心，減少用量后可減輕、好轉(zhuǎn)。所有這些，對(duì)于那些急于控制食欲，減輕體重的患者有重要意義。同時(shí)，只要合理使用藥物，個(gè)性化治療，一般來說服用托吡酯是安全的，也容易被人們所接受。 既往臨床經(jīng)驗(yàn)顯示： 減少食物的攝入，增加能量的消耗，似乎是減少體重增加的正確途徑。然而對(duì)于第二代抗精神病藥氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平，這些涉及干擾了肽類和激素類代謝的藥物，單獨(dú)使用，療效不太確切。與托吡酯聯(lián)合使用，似乎有一定協(xié)同作用，增加療效。

托吡酯之所以有如此的治療效果，原理可能是與托吡酯能夠調(diào)節(jié)鈉通道和鈣通道，提高GABA偶聯(lián)的離子通道流量，增加能量支出，從而減輕體重和減少脂肪含量有關(guān)。也有人認(rèn)為托吡酯最有可能是通過谷氨酸能抑制作用來降低食欲，增加能量的消耗而降低體重[2]。與第二代抗精神病藥利培酮相同，均干擾了腦神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，產(chǎn)生了不同的效果。其他第二代抗精神病藥如氯氮平、奧氮平、喹硫平與托吡酯聯(lián)用，也可產(chǎn)生控制食欲，減少肥胖，在此不作相關(guān)討論。

總之，托吡酯與利培酮聯(lián)合使用，用于干預(yù)利培酮所導(dǎo)致的食欲和體重增加，我們認(rèn)為：只要合理掌握用法用量，療效是肯定的，作用是安全的，且副作用是可以耐受的，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1]任連坤，吳立文，等.托吡酯治療癲癇安全性和耐受性的臨床觀察[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2002，28（06）：16.

[2]Baptista T.非典型抗精神病藥物所致體重增加的藥物治療[J].精神相關(guān)疾病論壇，2009，（01）：18-30.

編輯/哈濤