活性維生素D聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑治療慢性腎小球腎炎CKD1—2期的療效觀察

摘要：目的 觀察活性維生素D（VD3）治療慢性腎小球腎炎CKD1-2期的療效及安全性。方法 60例慢性腎炎CKD1-2期患者分為血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療組和ARB+VD3聯(lián)合治療組，每組30例。隨訪12 w，所有患者均檢測(cè)治療前后血壓、24 h尿蛋白定量、腎功能、血鈣磷變化、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿腎素（PRA）等。結(jié)果 治療12 w后，ARB治療組、聯(lián)合治療組尿蛋白、PRA較治療前下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合治療組CRP較治療前下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合治療組與ARB治療組相比，聯(lián)合治療組尿蛋白、PRA減少更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)，且均未出現(xiàn)高鈣和高磷血癥。結(jié)論 VD3聯(lián)合ARB治療能有效降低慢性腎炎CKD1-2期患者尿蛋白，安全性好。其機(jī)制可能與聯(lián)合用藥加強(qiáng)抑制炎癥反應(yīng)及RASS系統(tǒng)作用有關(guān)。

關(guān)鍵詞：慢性腎小球腎炎；CKD；活性維生素D；血管緊張素受體拮抗劑；蛋白尿

慢性腎小球腎炎病情遷延，病變緩慢進(jìn)展，最終將發(fā)展成為慢性腎衰竭，臨床早期干預(yù)可以延緩慢性腎炎患者腎功能惡化，是近年來(lái)腎臟病學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。蛋白尿?yàn)槁阅I炎不良預(yù)后因素，發(fā)病機(jī)制多為免疫介導(dǎo)炎癥。許多研究表明活性維生素D[1，25-（OH）2D3，VD3]除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝外，還具有抑制腎素釋放、調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)、緩解胰島素抵抗等多重作用[1]。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中，關(guān)于VD3在慢性腎小球腎炎CKD1-2期治療中的研究報(bào)道較少。本研究旨在觀察VD3治療慢性腎小球腎炎CKD1-2期患者的療效與安全性。

1資料與方法

1.1一般資料 我院2012年1月～2013年12月診斷為慢性腎小球腎炎的患者60例，分為血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療組和聯(lián)合治療組。入組患者24 h尿蛋白1.0～3.0 g，肌酐清除率≥60 mL/min/1.73m2，且近3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）阻斷劑、VD3、標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程的激素治療或其他免疫抑制劑治療，或已停止上述治療3個(gè)月以上。其中男33例，女27例，平均（35.44±7.84）歲，病程3個(gè)月～5年。各組一般資料、血壓、24 h尿蛋白定量、血鈣、血肌酐（Cr）及C反應(yīng)蛋白、血漿腎素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 ARB治療組：口服厄貝沙坦150 mg/次，2次/d，聯(lián)合治療組：口服厄貝沙坦150 mg/次，2次/d，骨化三醇膠丸0.25 μg/次，1次/d。所有患者低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；用厄貝沙坦控制血壓，如未達(dá)標(biāo)（<130/80 mmHg），加用其他降壓藥（除外血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）。 避免使用其他可能影響療效的藥物。治療觀察12 w，記錄患者一般情況、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料均以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

治療12 w后，ARB治療組、聯(lián)合治療組血壓、尿蛋白、PRA較治療前均有下降，（P<0.05），聯(lián)合治療組CRP較治療前下降，（P<0.05）。治療后聯(lián)合治療組較ARB治療組尿蛋白、PRA、CRP下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有治療組治療前后的血壓、腎功能、血鈣、血磷均無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。整個(gè)治療過(guò)程中所有患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3討論

VD3進(jìn)入靶細(xì)胞后，與核內(nèi)受體結(jié)合激活靶基因，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列代謝轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生生物效應(yīng)。VD3不僅是一種脂溶性維生素，更是一種激素。 近年來(lái)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)。維生素D除了對(duì)鈣、磷代謝和骨代謝的經(jīng)典作用外，還與肌力、平衡功能、免疫系統(tǒng)、細(xì)胞的增殖和分化，以及其他內(nèi)分泌腺體之間有著重要的關(guān)系，越來(lái)越受到關(guān)注[2-6]。幾項(xiàng)IGA腎病的研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D單獨(dú)使用或者聯(lián)合ARB能有效降低患者的尿蛋白[7-8]。在治療糖尿病腎病方面，有研究[9]發(fā)現(xiàn)維生素D復(fù)合物具有降低患者尿蛋白的作用，因此可能具有腎功能保護(hù)作用。

慢性腎小球腎炎發(fā)病起始因素為免疫介導(dǎo)炎癥，最終導(dǎo)致慢性腎衰竭，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前無(wú)治療慢性腎小球腎炎的特效藥物。其的預(yù)后主要與蛋白尿、高血壓、腎功能受損、腎小球硬化有關(guān)，因此慢性腎小球腎炎的治療重點(diǎn)在于早期干預(yù)，減少蛋白尿、控制血壓、延緩其向慢性腎衰竭的進(jìn)展。常用的治療方法包括：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、ARB、激素、抗血小板聚集及中藥的應(yīng)用。但關(guān)于VD3治療慢性腎小球腎炎方面報(bào)道的較少。

本研究通過(guò)臨床對(duì)照研究證實(shí)，VD3聯(lián)合ARB治療慢性腎炎，可有效降低患者尿蛋白，其療效優(yōu)于單獨(dú)使用ARB。聯(lián)合治療組較ARB組，CRP和PRA有明顯下降。因此推測(cè)：①VD3可以是炎癥反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。在體外培養(yǎng)的腎近端小管上皮細(xì)胞中，帕里骨化醇可通過(guò)VDR介導(dǎo)下調(diào)節(jié)核因子κB（NF-κB）表達(dá)，進(jìn)而抑制局部炎癥反應(yīng)[10]。VD3與ARB聯(lián)用，可能更有利于發(fā)揮它們抑制多種炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用。②研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，VD3通過(guò)干擾環(huán)磷腺苷（cAMP）信號(hào)通路直接抑制腎素基因翻譯。在體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞及足細(xì)胞中VD3通過(guò)阻斷NF-κB信號(hào)通路，抑制血管緊張素原表達(dá)。因此推測(cè)VD3與ARB聯(lián)用抑制了腎素產(chǎn)生，具有協(xié)同作用。

本研究結(jié)果還顯示：治療12 w后，兩組的血壓、血鈣和血磷均沒(méi)有發(fā)生明顯的變化，提示VD3對(duì)血壓、鈣磷水平影響較小。有研究報(bào)道[11]，與安慰劑比較，使用小劑量（0.25 μg/d VD3治療CKD3-5期的患者，既延緩了CKD的進(jìn)展，又很少引起高鈣和高磷血癥。本組研究中患者為CKD1-2期，腎臟尚有較好的調(diào)節(jié)鈣磷代謝能力，因此使用小劑量（0.25 μg/d）VD3是比較安全的。但也有可能與觀察時(shí)間不長(zhǎng)有關(guān)，因此需要進(jìn)一步長(zhǎng)時(shí)間試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上所述，VD3聯(lián)合ARB類(lèi)藥物治療顯著降低慢性腎小球腎炎患者尿蛋白，且明顯優(yōu)于單獨(dú)使用ARB治療。但由于本研究使用劑量較小、觀察時(shí)間較短，未能發(fā)現(xiàn)VD3聯(lián)合ARB類(lèi)藥物對(duì)腎功能的保護(hù)作用，因此尚需大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1]張瑜凌，陳靖.維生素D與慢性腎臟病[J]. 腎臟病與透析移植腎雜志，2013，，22（6）：566-570.

[2]Yuan W，Pan W，Kong J，et a1.1，25-dihydroxyvitamin D3 suppresses renin gene

transcription by blocking the activity of the cyclic AMP response element in the renin gene

promoter[J].J Biol Chem，2007，282（ 41 ）：29821 -29830 .

[3]Deb DK，Chen Y，Zhang Z，et a1.1，25- Dihydroxyvitamin D3 suppresses high

glucose - induced angiotensinogen expression in kidney cells by blocking the NF-{kappa} B pathway[J].Am J Physiol Renal Physiol，2009，296 （5 ）： F1212 - F1218.

[4]Zeitz U，Weber K，Soegiarto DW，et a1.Impaired insulin secretorycapacity in mice lacking a functional vitamin D receptor[J].FASEB J 2003，17 （3 ）：509 - 511.

[5]Selvaraj P，Prabhu Anand S，Harishankar M，et a1.Plasma 1，25 dihydroxy vitamin D3 level and expression of vitamin d receptor and cathelicidin in pulmonary tuberculosis[J].J Clin Immunol，2009，29 （4）：470- 478.

[6]Tan X，Wen X，Liu Y.Paricalcitol inhibits renal inflammation by promoting vitamin D receptor - mediated sequestration of NF-kappa B signaling[J].J Am Soc Nephrol，2008，19 （9）：1741-1752.

[7]Szeto CC，Chow KM，Kwan BC，et al.Oral ealeitriol for the treatment of persistent proteinuria in immunoglobulin A nephropathy：an uncontrolled tria1[J].Am J Kidney Dis，2008， 51 （5）：724 - 731.

[8]Liu LJ，Lv JC，Shi SF，et a1. Ora1 calcitriol for reduction of proteinuriain patients with Ig A nephropathy：a randomized controlled tria1[J].Am J Kidney Dis，2012，59（1）：67 -74.

[9]de Zeeuw D， Agarwal R， Amdahl M， et al. Selective vitamin Dreceptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuriain patients with type 2diabetes （VITAL study）： a randomisedcontrolled trial[J]. Lancet，2010， 376： 1543-1551.

[10]Tan X，Wen X，Liu Y.Paricalcitol inhibits renal inflammation by promoting vitamin D receptor - mediated sequestration of NF-k appa B signaling[J].J A m Soc Nephrol，2008，19 （9）： 1741 -1752 .

[11]Kovesdy C P，Ahmadzadeh S，AndersonJE，et al.Association of activated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease[J].Arch Inter Med，2008，168（4）：397-403.

編輯/肖慧