自身免疫性腦病相關癲癇持續狀態的研究進展

摘要：癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）是最嚴重的癲癇發作形式，是神經科常見急癥，死亡率高。它的潛在病因是決定患者預后的重要因素。針對自身免疫性腦病這一不常見SE病因，我們回顧近年來的相關研究進展，并探討其致病機制。

關鍵詞：癲癇持續狀態；自身免疫性腦病；病因學

某些特定的SE病因與長時程的癲癇發作一道，同為顯著SE增加患者死亡率的危險因素，故正確、及時的病因診斷及對因治療，與盡早終止癲癇發作具有同樣關鍵的臨床效益[1，2]。研究者們從新發癲癇者血清、腦脊液中檢出越來越多種類的自身抗體，這類抗體作用于神經細胞膜、突觸蛋白等部位，伴或不伴有潛在腫瘤性病灶，其中很大部分患者在臨床上表現為SE，需緊急醫療干預。這極大地改變了SE的病因診斷策略。

1 抗體介導的SE

Holzer等[3]向全歐12所在SE診療方面經驗豐富的醫療機構分發了調查問卷，收回來自7個神經中心共13例確診為抗體介導的癲癇持續狀態（antibody-mediated status epilepticus，AB-SE）的成年患者資料。其中女性患者12例（92%）；7例患者表現為復雜部分性發作，5例為全面性發作，僅1例為單純部分性發作；3例患者被找出腫瘤灶（2例卵巢畸胎瘤，1例小細胞肺癌），1例確診橋本氏腦病；由首發癥狀進展為SE的潛伏期在0～11個月不等，7例（53%）在起病1w內發生SE；SE病程從2h～12年不等，3例少于1個月，大部分（9例）持續1～4個月。實驗室檢查方面，抗甲基門冬氨酸（Nmethyl-d-aspartate， NMDA）受體抗體檢出率最高，在8例患者血清中呈陽性，其中7例的腦脊液中同時檢出；2例患者血清中抗體陰性，但腦脊液中的寡克隆帶仍提示自身免疫源性病因；寡克隆帶共在9例（69%）患者腦脊液中被檢出。預后方面，8例（62%）患者完全康復，3例死亡，其余2例女性患者在對抗癲癇藥物、免疫抑制劑無反應的情況下，癲癇發作自行停止，但先后于出院后2年內檢出卵巢畸胎瘤。

或許因為擁有更高計數的CD4+淋巴細胞，且高濃度雌激素加快細胞因子的合成[4]，Holzer的回顧性研究顯示女性患者在該類疾病中占顯著多數。現有的病理生理學研究不能肯定所測抗體本身是否直接致病，還是僅作為真正病原體的標記物出現。觀察13例患者的療效，所謂的\"最佳一線用藥\"并不存在，多聯藥物合用未顯示出控制癲癇的優勢，早期積極免疫抑制治療也未延緩疾病進展。常規思維推理自然而然地認為，作用于細胞內抗體所致疾病對免疫抑制治療反應更差，但3例死亡者的自身抗體僅1例作用于細胞內抗原（抗Ri抗體），不過考慮到如此之少的樣本量，此理論不能由該調查證實或否定。

2 自身免疫性腦病相關抗體

作用于細胞內抗原的抗體常介導邊緣系統腦炎，其中抗Hu抗體與癲癇的聯系最為密切，而抗神經元突觸前膜蛋白抗體可直接介導IV型超敏反應，又與僵人綜合征的發生相關[5]。作用于細胞膜或突觸抗原的抗體中，抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（leucine rich glioma inactivated protein 1，LGI1）抗體常見于老年個體，引起記憶障礙、肌陣攣等表現，60%的患者合并低鈉血癥[6]，動物實驗還顯示LGI1缺失的大鼠在生后2w內死于強直性抽搐，LGI1變形則引起一種常染色體顯性遺傳顳葉癲癇[7]；抗γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體抗體陽性者在早期即出現癲癇發作。也有抗電壓門控鉀通道（voltage gated potassium channel，VGKC）抗體、Rasmussen腦炎引起SE的報道。

3 可介導SE的兩類典型自身免疫性腦病

3.1橋本氏腦病 橋本氏腦病（Hashimoto's encephalopathy，HE）常伴隨于橋本氏甲狀腺炎，是一種危及生命的自身免疫性疾病，通常有震顫、肌陣攣、共濟失調、精神行為異常等臨床表現。Giulia Monti等收治了2例以SE為主要表現的HE患者：其一為51歲女性，橋本氏甲狀腺炎基礎，因持續性雙眼凝視、波動性意識不清就診；其二為66歲既往體健男性，表現為反復發作性失神、持續言動。兩者視頻腦電圖均見長時程、雙側額部來源為主的棘慢波、多棘慢波，符合SE。

HE臨床表現多樣，發病時多不存在甲狀腺功能異常癥狀，故漏診率、誤診率高。Kishitani T等在人體血清內發現一種針對α-烯醇化酶中氨基末端的抗體（抗NAE），診斷HE的特異性高達91%，敏感性為50%，可作為特異性生物標志。以上兩SE患者頭顱影像學檢查及常規腦脊液檢查正常，但抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體滴度明顯升高，抗癲癇藥物療效差，糖皮質激素治療有效，支持HE診斷。HE的致病機制可能為免疫性顱內小血管炎，或甲狀腺相關抗體與中樞神經系統某些固有抗原發生免疫反應，又或是促甲狀腺激素釋放激素的直接毒性效應。早期激素干預的病例預后普遍好，死亡病例見于極少數癲癇反復發作的患者，所以有人又將HE稱之為\"伴隨于自身免疫性甲狀腺炎的激素敏感性腦炎\"，以此強調免疫抑制治療的重要性。

3.2抗NMDA受體腦炎 NMDA受體是谷氨酸受體的一個離子亞型一種電壓、遞質雙重門控通道，主要對鈣離子高度通透，在中樞神經系統內廣泛存在，不僅參與神經元的生長遷移、突觸傳遞、記憶塑造，還與癲癇發生密切相關。Dalmau等檢測了一組合并全身各部位腫瘤的腦炎患者神經元培養物，發現了作用于NMDA受體NR1、NR2亞型的抗體，首次命名了抗NMDA受體腦炎。

Nicholas Johnson 等報道1例35歲女性，因\"頭痛、記憶力減退3w\"入院，查體見不遵指令、模仿他人言語等行為異常表現，肢體肌張力障礙。入院1w后出現呼之不應，經腦電圖診斷非驚厥性SE。腦脊液檢查見淋巴細胞計數顯著升高，抗NMDA受體抗體NR1、NR2B亞型陽性，超聲檢查示\"出血性卵巢囊腫\"。先后予丙種球蛋白、利妥昔單抗、環磷酰胺等免疫抑制劑治療，病情無改善。在使用苯巴比妥療程滿5個月時，患者接受卵巢切除術，病理活檢證實為畸胎瘤。術后5w時，腦電圖背景節律較前加快，癲癇樣波形逐漸消失，并出現正常的睡眠-覺醒周期；術后第7w患者蘇醒，神經生理功能逐漸恢復，僅遺留輕度抑郁情緒、命名障礙及記憶減退，隨訪至今病情無反復。

抗NMDA受體腦炎在各年齡段均可發病，成年患者占60%以上，男女比例為1：3，女性平均發病年齡為23歲。其臨床癥狀與邊緣系統腦炎不同，86%的患者早期有頭痛、疲勞等非特異性前驅癥狀，繼之出現精神行為改變、認知功能損害、言語障礙，此后進入活動減少甚至無反應期，3/4的患者出現癲癇發作。畸胎瘤中的神經組織可異位表達NMDA受體NR1/NR2亞基，其中NR1是受體的功能部分，構成離子通道，NR2則調節受體通道動力學，NMDA受體過度興奮可因細胞內鈣超載導致一系列神經元損傷，人體受此干預生成特異性抗體，介導神經系統的自身免疫反應。故患者對免疫抑制劑反應差，但切除腫瘤灶后病情呈自發性戲劇樣好轉，這對于抗NMDA受體腦炎的診療具有極為重要的指導價值。未成年患者中，隱源性腫瘤的發病率較成人相對偏低，7-12歲年齡段為10%左右，但在13～18歲段中迅速上升至40%。

為尋找初診及院外隨訪時抗NMDA受體抗體滴度與病情之間的聯系，等人用大鼠腦組織免疫組化和基于細胞檢測兩種方法同時檢測人體血清及腦脊液中表達NMDA受體的細胞。分析250例患者、100例健康對照者的數據統計顯示：腦脊液和血清抗體診斷的靈敏度分別為100%.、85.6%；無論合并畸胎瘤與否，臨床預后差者抗體滴度更高；比較前后2次腦脊液抗體滴度，復發患者相對于未復發者所測值的波動更為顯著；近74%以上的患者在臨床癥狀完全好轉后抗體仍不轉陰。這顯示了腦脊液抗體檢測對于診斷抗NMDA受體腦炎的重要性。Loddenkemper T等人分析了不同類型SE患者腦組織中的谷氨酸受體亞型（對照組腦組織來自不患神經系統疾病的死者），并以蛋白印跡法定量。結果顯示NMDA受體亞型N2B/N2A的比例在睡眠中癲癇性電持續狀態及難治性癲癇患者中顯著升高。此結論與難治性癲癇持續狀態動物模型的實驗結果相符，可為自身免疫性腦炎及相關癲癇的治療提供新靶點。

4 小結

自身免疫性腦病是引起SE的確切病因，對表現似\"腦炎\"的SE患者，它是應被考慮的潛在病因。各種已知或未識別的自身免疫性抗體逐漸成為SE病因診斷的重要線索，相關影像學、免疫學、基因水平的檢查手段也應隨醫學進展不斷豐富，力爭實現早期診斷。

參考文獻：

[1]Trinka E，Hofler J，Zerbs A.Causes of status epilepticus[J].Epilepsia，2012，53（suppl.4）：127-138.

[2]Sutter R，Peter W，Rüegg KS.Outcome predictors for status epilepticus-what really counts[J]Nature Reviews Neurology ，2013.9（9）：525-534.

[3]Holzer FZ，Rossetti A，Heritier-Barras AC，et al.Antibody-Mediated Status Epilepticus：A Retrospective Multicenter Survey[J].European Neurology ，2012，68：310-317.

[4]Voskuhl R.Sex differences in autoimmune diseases[J].Biology of sex differences，2011，.2： 1.

[5]Lancaster E， Dalmau J.Neuronal autoantigens-pathogenesis，associated disorders and antibody testing[J].Nature Reviews Neurology，2012，8：380-390.

[6]Geis C，Weishaupt A，Hallermann S，et al.Stiff person syndromeassociated autoantibodies to amphiphysin mediate reduced GABAergic inhibition[J].Brain，2010，133：3166-3180.

[7]Irani SR，Michell AW，Lang B，et al.Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J].Annals of Neurology， 2011，69（5）：892-900.編輯/哈濤