心室肌跨壁傳導異質性、復極異質性與室性心律失常

摘要：在室性快速性心律失常的發病機制的研究中，代表心室肌各層細胞復極電活動不均一性的指標-跨壁復極離散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被認為是室速、室顫發生的重要機制，減小TDR有可能減少折返相關的心律失常。本文綜述了跨壁復極離散度的變化與室性心律失常的內在機制，并初步探討了有關防治措施。

關鍵詞：跨壁復極離散度；心室肌細胞；室性心律失常

室性快速性心律失常是臨床最為常見的致死性心律失常之一，常繼發于各種器質性心臟病、先天性離子通道病及致心律失常藥物應用的背景下，臨床特點表現為一旦發病，病情即迅速惡化，多在數分鐘內即導致患者死亡，臨床救治成功率低。因此，如何從發病機制角度積極采取預防措施，是降低室性快速性心律失常發生率和致死率的重要途徑。

近年來，在室性快速性心律失常的發病機制的研究中，代表心室肌各層細胞復極電活動不均一性的指標-跨壁復極離散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被認為是室速、室顫發生的重要機制[1，2]。TDR的異常增大顯示了心室肌各層復極不均一性的嚴重程度，是形成折返的基礎，使得期前收縮更易于誘發出多形性室速、尖端扭轉性室速（Torsade de Pointes，TDP）及室顫。最近亦有研究觀察到左室心外膜起搏也可引起TDR增大，易于誘發TDP[3，4]。因此，減小TDR有可能減少折返相關的心律失常，但目前除藥物胺碘酮外[5]，以減小TDR為目標來達到治療心律失常的手段十分有限。

1 心中膜復極異質性增加TDR

M細胞[6]于1991年在犬類的心室肌中被發現后。經過在人心室中的又進一步研究，M細胞也存在于人類的心室肌中[7]，人們開始重視心肌細胞的異質性。組織學上，M細胞約占心室總體細胞的30%～40%，主要分布于心室游離壁、室間隔、乳頭肌和肌小樑等部位[8]。由于浦肯野纖維由內膜透入心肌深度小于2～3mm，故心中膜幾無浦肯野纖維存在，也未證明浦肯野纖維與M細胞有直接的解剖學聯系。形態學上，M細胞即有心室工作肌細胞的T管（橫小管）也有傳導細胞外形瘦長的特點，而M細胞的傳導速度介于浦肯野細胞（1～4m/s）與普通心室肌細胞（0.4～0.6m/s）之間[8]。因此，這種兼有心室工作細胞與傳導細胞形態學特點的M細胞是心室壁內獨特的細胞亞群。Antzelevitch和Sicouri[6，8]認為M細胞在心律失常的產生中具有病理生理作用：①由于M細胞復極離子流的動作電位時程（APD）較長，因此M細胞在一些條件下比心外膜和心內膜心肌細胞復極延長更明顯[9]。心室肌細胞復極時涉及（Ikr）和（Iks），快激活延遲整流鉀電流在心室肌三層細胞中密度相等，但中膜肌細胞中慢激活延遲整流鉀電流最小；而且其慢鈉電流較其他心室肌細胞較大。因此心中膜在復極時APD最長，由此形成TDR；心中膜與心外膜復極終點差（T中膜-T外膜）可被用于評價TDR。某些藥物或心室重構可以加劇TDR，如純Ⅲ類抗心律失常藥d-索他洛爾等[10]，選擇性阻斷Ikr，而對Iks幾無影響，使以Ikr作為主要復極離子流的M細胞的復極時程更為延長；慢性心衰或陳舊性心肌梗死時，心室發生結構重構[11]，各種離子通道包括鉀通道蛋白水平表達與通道本身活性均較正常低，使M細胞復極時程較內、外膜肌細胞延長，導致TDR增大而增加心律失常的危險性；②M細胞更易產生后除極。與浦肯野纖維相似，M細胞具有較長的平臺期，并在延長APD藥物等因素的作用下更加顯現，從而誘發早期后除極（EAD）、延遲后除極（DAD）和觸發激動，引起室性異位搏動和室性心動過速[12]，而心外膜和心內膜細胞即便在延長APD藥物的作用下亦極少發生EAD和DAD[13]；③M細胞往往是缺血性和再灌注性心律失常的異位起搏點和（或）折返激動的始動部位[14]。

2 心外膜起搏增加TDR

心臟再同步治療（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT）對于慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）的治療有重要作用。CRT能使CHF患者的一些臨床癥狀和多數心功能指標結合專門藥物的治療后顯著改善 [15]。CRT通過電極導線實現了左右心室同步起搏，并且恢復了心室的正常收縮，心室血流也恢復正常。

Medina-Ravell等[3] 提出雙室同步化治療有可能導致QT間期增長和室性心率失常。下面我們闡述左室心外膜起搏引起QT間期延長和致心律失常的細胞學基礎[16]。由于左心室的激動通常是心外膜產生激動早于心內膜，這一激動發生的順序使心外膜復極提前、心中膜傳導變慢導致心中膜復極推遲。心外膜起搏引起傳導延遲的部位主要在心外膜與心中膜之間，這可能與以下因素有關：①縫隙連接蛋白[17]：縫隙連接蛋白是允許離子等自由通過的特化通道，使心肌細胞活動達到同步，其分布具有腔特異性，心室中主要是Cx43。Cx43在中膜和內膜心肌中的表達較一致，但外膜Cx43較內膜及中膜減少約24±17%，Cx43表達的減少，代表細胞間無論橫向或縱向的激動傳導速度都減慢；②心肌細胞排列[18-19]：外膜心肌細胞的排列較垂直于中膜，心肌細胞排列的突然轉向，也影響激動傳導的速度。激動波在傳導時，心內膜與心外膜起搏在統計學上有意義（37±6cm/s VS 48±6cm/s，P<0.01）[20]。心外膜、心中膜和心內膜心肌細胞復極的快慢遵循以下規律：中膜心肌細胞 內膜心肌細胞 外膜心肌細胞。激動在從內膜起搏并且傳導到中膜的時間約延遲5ms，傳導到外膜約延遲20ms，QT間期等于T中膜+5ms，而TDR等于T中膜-T外膜-15ms；心外膜起搏時，激動從外膜傳導到中膜約延遲27ms，QT間期等于T中膜+27ms，而TDR等于T中膜-T外膜+27ms，激動傳導方向的逆轉使TDR增大了42ms，起搏對細胞本身的復極無影響。

所以，外膜起搏較內膜起搏在增加QT間期的同時增大了TDR，具有潛在的致心律失常作用。由上可見，跨壁傳導的方向異質性與三層心肌的不同復極特性共同參與了外膜起搏所致的TDR增加。心外膜起搏由于心外膜下的\"屏障\"作用使中膜激動延遲，伴有心外膜激動提前，最終使QT間期延長的同時伴有TDR加大，某些藥物或病理狀態還會促使TDR更明顯地增大。

3 多種藥物可引起TDR增大

目前已知在臨床中應用的多種藥物可引起TDR增大，存在潛在的致室性心律失常作用，其他一類以抗心律失常藥物的致心律失常作用為代表的藥物[21]，包括伊布利特、多非利特、普魯卡因酰胺、奎尼丁、索他洛爾等等；另一類為非抗心律失常藥物[22]，如大環內脂類抗生素的克拉霉素、喹諾酮類抗生素帕氟沙星、抗精神病藥物氯丙嗪、抗真菌藥酮康唑、抗抑郁藥多塞平等等。上述多數藥物以阻滯快速延遲整流鉀電流（Ikr）、緩慢延遲整流鉀電流（Iks）為主要致病機制[22]。

4 減小TDR的手段

TDR的異常增大是心律失常甚至猝死的電生理基礎，但目前臨床上以減小TDR從而減少心律失常發生的手段相對較少。胺碘酮是為數不多的具有減小TDR作用的抗心律失常藥，可能通過對動作電位3相鉀通道及0相鈉通道、2相Ito產生作用，使其在延長內、外膜肌細胞APD的同時，卻能相對縮短M細胞的APD，尤其在慢頻率刺激時能減小犬TDR，因此其致心律失常作用小[21]。有報道β受體阻滯劑、ACEI、ARB等也有減小TDR的作用，但其機制主要為長期服用后對心臟電重塑的改善，是拮抗神經內分泌、減輕心臟負荷、降低心肌耗氧、抗氧化應激等作用的綜合體現。

綜上所述，心室肌三層細胞跨壁傳導異質性、復極異質性的產生，一般認為與外膜和內膜心肌復極存在的差異不同有關，跨膜復極離散度增大，往往是形成室性心律失常的原因，通過研究疾病的病理機制可幫助我們對其進行有效的治療起到關鍵的作用。

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編輯/哈濤