治療甲狀腺功能減退對習慣性流產預后的影響

摘要：目的 探討甲狀腺功能減低癥（甲減）與習慣性流產的關系及其相關的病理機制。方法 將筆者所在醫院2008年8月～2013 年8月收治的160例習慣性流產患者分為甲減組和對照組，對照組采用小劑量阿司匹林及低分子肝素治療，甲減組在對照組的基礎上采用左旋甲狀腺素治療，比較兩組患者的治療效果。結果 甲減組的患者在基礎治療上及時給予左旋甲狀腺素替代治療，療效顯著，其流產率、足月產、活產率、分娩孕周和抗體清除率均與對照組無統計學差異。結論 妊娠早期甲狀腺功能篩查和治療具有非常重要的臨床意義，早期甲狀腺替代治療能夠降低流產率。

關鍵詞：甲狀腺功能減低癥；妊娠；習慣性流產；甲狀腺自身免疫

自然流產通常是指妊娠不足28w、胎兒體重不足1000g而自然終止者。早期流產發生于妊娠12w前。自然流產的發病率可達10%～15%。發生的機率隨著妊娠丟失次數的增加而增加。第1次流產后，再次流產的概率是11%～13%；第2次流產后，再次流產的概率13%～17%；第3次流產后，再次流產的概率高達80%。習慣性流產（habitual abortion）指自然流產連續發生3次或3次以上者。其病因很多，每次流產多發生于同一妊娠月份，其臨床經過與一般流產相同。早期流產的原因常為黃體功能不足、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、甲狀腺功能低下、染色體異常、生殖道感染及免疫因素等。造成習慣性流產的原因眾多，治療也要根據不同的原因，尋找相應的對癥方法，只有針對病因的治療，才能從根本上解決習慣性流產的問題。

習慣性流產已經成為一個社會問題，越來越引起人們的關注。目前習慣性流產的治療方法有免疫抑制、血漿置換及靜脈注射丙種球蛋白[1]、低分子肝素和阿司匹林等抗凝治療。甲狀腺功能減退（ 甲減）在育齡婦女中的發生率約為2%～4%[2]，近幾年發病率有上升趨勢。本研究中對妊娠早期先兆流產的患者進行甲狀腺功能篩查， 對合并甲減的患者給予左旋甲狀腺替代治療， 觀察其妊娠結局。

將筆者所在醫院2008年8月～2013年8月孕12w內于門診就診的有早期習慣性流產癥狀的孕婦進行血清孕酮測定及甲狀腺功能檢測，按甲狀腺功能分為對照組（甲狀腺功能正常組）80例和甲減組（甲狀腺功能減退組）80例， 甲減組給予左旋甲狀腺素替代治療，并同時采用小劑量阿司匹林和低分子肝素治療習慣性流產，觀察比較二組的妊娠結局。結果顯示甲減組患者及時給予左旋甲狀腺素替代治療后，其流產率、足月產、活產率、分娩孕周和抗體清除率與對照組相比差異無統計學意義，療效滿意。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 160例均為筆者所在醫院收治的習慣性流產患者，患者納入標準如下：①年齡18～40歲；②孕周<6w；③確診為不明原因習慣性流產，連續自然流產至少3次（生化妊娠不計入流產次數），配偶雙方核型正常，女方行婦科檢查、盆腔B超、輸卵管碘油造影等檢查排除子宮器質性病變；④實驗室檢查提示抗心磷脂抗體（ACA）陽性；⑤80例甲狀腺功能異常者，TSH平均水平為（3.79±1.4）mU/L 。排除標準：①心、肝、腎等嚴重疾病；②合并抗磷脂綜合征，既往靜脈或動脈栓塞史；③排除心血管疾病及藥敏史的患者。本組患者年齡18～40歲，平均（26.4±4.3）歲。體重45～73 kg，按美國甲狀腺協會和中國甲狀腺疾病診治指南推薦的參考標準[3，4]，即在妊娠早期（12w以內）TSH >2.5mU/L診斷為\"妊娠合并甲減\"。將此160例孕婦按有無甲狀腺功能減低分為兩組， 即對照組80例，TSH水平（l.48±0.59）mu/L ， 甲減組80例， TSH水平（3.79±1.4）mU/L。兩組患者年齡、孕周、孕次、孕酮水平、體質量差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 兩組患者從宮內妊娠確診開始給藥，直至臨產或者發生流產、早產。并根據病情采用阿司匹林及低分子肝素治療。①對照組：根據檢測血小板聚集實驗、D-二聚體、凝血功能、及抗體檢測情況，給予小劑量阿司匹林片口服25～75mg/d、低分子肝素皮下注射5000u/d、強的松片口服5mg/d治療。低分子肝素治療期間2w復查血常規和凝血功能，穩定后每月復查。治療過程中每4w查抗體，若IgG和IgM抗體轉陰或孕12w時停用。其中ACA-IgG/IgM 采用酶聯免疫吸附實驗法（ELISA）檢測。治療前或治療中有陰道出血者，間隔48～72h測血HCG以確定胚胎生長發育情況；妊娠7w及9w左右2次行B超檢查了解胚胎情況；必要時阿司匹林治療可維持到妊娠35w前。停藥后必須每月復查凝血和纖溶指標及抗心磷脂抗體，出現異常時則重新用藥；②甲減組：在對照組的基礎上，予甲狀腺激素治療，左甲狀腺素鈉片（優甲樂）起始12.5～50 ug晨起頓服，1次/d，每月監測血TS H 、FT3、 FT4， 及時調整左甲狀腺素鈉片用量， 劑量恒定后繼續口服藥物至分娩。

1.3評價指標 評價指標包括兩組孕婦治療后流產率、足月產、活產率、分娩孕周和抗體清除率。

1.4統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料采用t檢驗，記數資料采用χ2檢驗，甲減組均與對照組無統計學差異（P>0.05）。

2 結果

甲減組的患者在基礎治療上及時給予左旋甲狀腺素替代治療后，療效顯著，其流產率、分娩孕周、足月產、活產率，均與對照組無統計學差異（P>0.05）。見表1。

3 討論

習慣性流產的臨床表現與一般流產相同，亦可經歷先兆流產、難免流產、不全或完全流產幾個階段。早期僅可表現為陰道少許出血，或有輕微下腹隱疼，出血時間可持續數天或數周，血量較少。一旦陰道出血增多，腹疼加重，檢查宮頸口已有擴張，甚至可見胎囊堵塞頸口時，流產已不可避免。如妊娠物全部排出，稱為完全流產；僅部分妊娠物排出，尚有部分殘留在子宮腔內時，稱為不全流產，需立即清宮處理。根據習慣性流產發生的時間可將流產分為早期習慣性流產及晚期流產。早期習慣性流產系指流產發生在妊娠12w以前，一般多與遺傳因素，母內分泌失調及免疫學因素等有關；晚期習慣性流產多指流產發生在妊娠12w以后，多與子宮畸形、宮頸發育不良、血型不合及母患疾病等因素有關。此外還可根據習慣性流產前有無正常生育史，將習慣性流產分為原發性及繼發性兩種。原發性習慣性流產指與同一丈夫從無正常妊娠，多次在妊娠20w前流產。

阿司匹林在治療習慣性流產上，主要是通過阻止血栓形成，改善局部血循環，增加胎兒血流量來實現。但習慣性流產的原因多種，單純依靠阿司匹林很難取得滿意的療效。低分子肝素鈉是20世紀70年代發展起來的新型抗凝藥物，其生物利用度較高，除了具有抗凝作用外，還具有抗炎、抑制補體活性、影響滋養細胞發育能力及侵襲力的作用，減少抗磷脂抗體間的結合，對于抗心磷脂抗體所引起的血栓形成、胎盤微循環障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧作用明顯[5]。低分子肝素發生不良反應的幾率小，對母體的不良反應主要有過敏反應、出血、血小板減少癥及骨質疏松等。目前也未見到低分子肝素鈉引起胎兒畸形的報道[6]。甲狀腺激素是胎兒神經發育的必需激素， 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥婦女由于體內缺乏甲狀腺激素， 可導致胎兒神經系統發育障礙， 并可導致流產、早產等不良妊娠結局。自身免疫性甲狀腺炎是亞臨床甲狀腺功能減退癥的主要病因， 分為臨床型和亞臨床型， 亞臨床型僅表現為甲狀腺自身抗體陽性而甲狀腺功能正常。甲狀腺自身抗體在人群中有較高的陽性率。甲狀腺功能減退多繼發于各種原因引起的甲狀腺組織結構及功能損害，如自身免疫性損傷疾病、外科手術或放射性碘治療后繼發產生，而由于垂體或下丘腦病變發生的甲狀腺功能減退癥較為少見。流產是妊娠早期并發癥之一。對于甲狀腺疾病增加流產率的產生機制尚不十分明確，目前關于這種影響機制有以下3種假說：①流產與甲狀腺自身免疫疾病無直接相關性， 而與自身免疫失衡有關；②甲狀腺相關抗體直接作用于胎盤導致流產率的增加這一點已經在動物模型中得到驗證，尚需在人體進一步去證實；③妊娠期對甲狀腺素的需求增加，甲狀腺自身免疫疾病導致甲狀腺不能合成足夠的甲狀腺素以滿足妊娠的需求，血漿中的甲狀腺素濃度過低，促甲狀腺激素水平升高增加了流產的風險。

流產是妊娠早期并發癥之一。妊娠期對甲狀腺素的需求增加，甲狀腺自身免疫疾病導致甲狀腺不能合成足夠的甲狀腺素以滿足妊娠的需求，血漿中的甲狀腺素濃度過低，促甲狀腺激素水平升高增加了流產的風險。

甲狀腺的內分泌功能及自身免疫功能紊亂可顯著影響妊娠本身，可導致不良妊娠結局， 如自發性流產、貧血、妊娠期高血壓、過期產、胎盤早剝、產后出血等，對胎兒影響包括易引起流產、早產、胎兒生長受限、胎兒畸形、子癇、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫綜合征、圍產兒發病及死亡等[7-9]。故應在妊娠早期及時補充甲狀腺激素以減少對胎兒發育的不良影響。妊娠婦女甲狀腺功能減退癥的治療目標是血清TSH水平<2.5mU/L。治療啟動時間越早越好。所以許多專家主張對于高危人群應當進行孕前篩查，如發現甲狀腺功能減退應當補充左旋甲狀腺素，并且達到血清TSH水平<2.5mU/L，再行妊娠[10]。在一項隨機對照試驗中， 甲狀腺自身免疫疾病的患者給予左旋甲狀腺素（（sodium levothyroxine， LT4 ） 替代治療能明顯降低流產率， 其流產率與甲狀腺功能正常的妊娠婦女相同[11]。其早期診斷、早期治療能夠改善妊娠結局。甲狀腺自身抗體在育齡女性中的陽性率較高， 甲狀腺自身抗體和TSH 均是預測流產的重要指標， 建議對計劃妊娠及妊娠婦女常規檢測甲狀腺功能及抗體，以早期發現異常患者并進行治療， 使不良妊娠的發生率降低。該研究結果顯示，甲減組的患者經抗凝、改善甲狀腺功能治療后，其抗體清除率、流產率、分娩孕周、足月產、活產率均與對照組無統計學差異（P>0.05）。這提示甲狀腺功能減低患者在接受甲狀腺激素替代治療，可提高妊娠成功率，改善了患者的妊娠結局。值得在臨床中推廣。

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