抗菌藥物新劑型的研究

摘要：抗菌藥物與人類生活息息相關(guān)，但近年來的濫用對(duì)其新劑型的研發(fā)提出了更高的要求，為了降低細(xì)菌耐藥率，滿足臨床需求，提高治療效果，臨床上老藥新用收到了良好的效果，同時(shí)新的制劑不斷涌現(xiàn)，本文列舉了近幾年臨床上使用較為廣泛的幾類抗菌藥物，綜述了這幾類藥物的新劑型研制及一些臨床優(yōu)勢(shì)劑型的研究，為抗菌藥物的臨床應(yīng)用及新劑型的研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：抗菌藥物；新劑型

目前全國(guó)抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)正在如火如荼的進(jìn)行，許多醫(yī)師覺得常規(guī)的用法用量不能收到良好的治療效果[1]，為此，出現(xiàn)了超常規(guī)用藥的現(xiàn)象，包括改變藥物的劑型、給藥途徑和用法用量等，并收到了良好的效果。另一方面，耐藥菌株不斷出現(xiàn)，而具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)越來越困難。此背景下，新輔料、新劑型、新理論的不斷涌現(xiàn)，極大得促進(jìn)了藥物新劑型的完善，這些新劑型顯示出了提高療效，降低不良反應(yīng)，減少用藥次數(shù)，方便服藥等方面的優(yōu)勢(shì)。本文就抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)對(duì)近年來研制和出現(xiàn)的藥物新劑型及同類藥物中的優(yōu)勢(shì)劑型做一綜述，為臨床用藥提供參考及新劑型的研發(fā)提供新的思路。

1 時(shí)間依賴性抗菌藥物

時(shí)間依賴性抗生素的特點(diǎn)是當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌濃度達(dá)到了飽和，再增加血藥濃度，其殺菌作用不再增加。該類藥物無(wú)首次接觸時(shí)間，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，≥MIC時(shí)可有效的殺滅細(xì)菌。即殺菌活性取決于T>MIC值，T>MIC值=超過MIC的時(shí)間+藥物的PAE時(shí)間+40%～50%有效血藥濃度時(shí)間。屬于此類型的藥物有：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等[2]。

1.1青霉素類 阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊 阿莫西林作為青霉素類的代表，因其安全性和有效性，在臨床上應(yīng)用頗為廣泛，但由于其口服給藥頻繁，需要4次/d給藥，患者常常發(fā)生漏服現(xiàn)象，從而導(dǎo)致其達(dá)不到有效血藥濃度，抗菌療效大打折扣。對(duì)于免疫功能正常的患者，β-內(nèi)酰胺類抗生素的MIC的時(shí)間百分比至少在40%～50%時(shí)，才可能產(chǎn)生最優(yōu)化的療效和最低的細(xì)菌耐藥性。基于這種情況，許秋閣等設(shè)計(jì)了由阿莫西林速釋微丸和EudragitL-30D-55包衣的微丸和EudragitLS100包衣微丸按一定比例組成研制出了阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊，使其在6～8h內(nèi)脈沖釋放抗生素3次[2]，有藥物的不同包衣微丸組合而成的1次/d的膠囊制劑，具有較高的生物利用度，高效率的脈沖釋放，達(dá)到了較好控制其敏感菌感染的效果，增加了藥物的穩(wěn)定性，提高了抗菌療效。

1.2頭孢菌素類 頭孢拉定分散片 頭孢拉定是一代頭孢菌素中的佼佼者，其抗菌譜廣、不良反應(yīng)輕微、價(jià)格適中，使用方便，已成為臨床應(yīng)用最廣的一線用藥，但近年來靜脈給藥導(dǎo)致血尿的不良反應(yīng)報(bào)告屢見不鮮，而目前市場(chǎng)上口服劑型，包括普通片劑和膠囊的自身存在一定的缺點(diǎn)，而且不適于兒童口服，為了解決這些問題，研究人員開發(fā)了遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，頭孢拉定分散片集膠囊劑、混懸劑劑型的優(yōu)點(diǎn)于一身，具有溶出速度快、吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，不僅適用于吞咽困難和長(zhǎng)時(shí)間在外工作不能取水的成年患者，而且因?yàn)榭诟蓄H佳適用于兒童，是切合臨床需要的合理劑型[3]。

2 濃度依賴性抗菌藥物

濃度依賴性抗生素的特點(diǎn)是當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到8～10倍MIC時(shí)，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)，即抗菌效應(yīng)取決于峰濃度Cmax，，該類藥物有首次接觸時(shí)間，有較長(zhǎng)的PAE，給藥的關(guān)鍵是劑量，給要間隔也趨于1次/d給藥。屬于此種類型的抗生素有：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B等。

左氧氟沙星脂質(zhì)體 左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，是真正發(fā)揮抗菌作用的有效物質(zhì)，對(duì)呼吸道感染、泌尿系感染、腸道感染都有較好的抗菌活性，但由于其對(duì)骨骼的硬性及對(duì)腎臟的損害，使其臨床應(yīng)用受到了一定的影響，有研究證實(shí)喹諾酮類注射劑型較其它劑型更容易引發(fā)不良反應(yīng)，是導(dǎo)致退藥的重要原因。左氧氟沙星脂質(zhì)體可以使藥物更好的濃集于靶向部位，Zhang等采用硫酸銨梯度法，獲得包封率高達(dá)86.23%的粒徑大于5um的肺靶向脂質(zhì)體，以左氧氟沙星溶液為對(duì)照，對(duì)左氧氟沙星脂質(zhì)體進(jìn)行了體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和組織分布動(dòng)力學(xué)的研究，結(jié)果表明，與溶液相比，脂質(zhì)體的藥動(dòng)學(xué)發(fā)生了變化。平均滯留時(shí)間（MRT）、t1/2β、表觀分布容積有所增加，以相對(duì)攝取率（Re）、相對(duì)靶向效率、峰濃度比（Ce）等靶向性參數(shù)為指標(biāo)對(duì)肺的靶向性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，左氧氟沙星脂質(zhì)體的肺靶向性大大提高，在心、腎中的分布有所下降，有利于降低心、腎部位的不良反應(yīng)發(fā)生率。由此可以得出將抗生素制成大粒徑的脂質(zhì)體，如粒徑大于5μm的脂質(zhì)體易被肺毛細(xì)血管截留，可以實(shí)現(xiàn)在肺部的蓄積，提高其在肺部的抗菌活性。

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于抗菌藥物的療效，可以從抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)出發(fā)，根據(jù)抗菌藥物的類型，設(shè)計(jì)出合理的劑型或給藥方法，提高抗菌療效，對(duì)于依從性較差的患者，可以考慮緩釋、控釋技術(shù)，減少患者的給藥次數(shù)，并考慮如何掩蓋口服藥物的不良?xì)馕兜龋岣呋颊叩囊缽男裕陙恚S著脂質(zhì)體、納米粒技術(shù)的發(fā)展，帶來了抗菌藥物的新的革命。但新的技術(shù)新的劑型的安全性有待進(jìn)一步去考證。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙常軍，賈東崗，雷招寶.超說明書用藥的現(xiàn)狀、危害性及對(duì)策[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐.2012，25（8）：984-986

[2]許秋閣.阿莫西林三時(shí)相脈沖膠囊的研制[D].河南大學(xué)，2011.

[3]王琛琛.頭孢拉定分散片的劑型優(yōu)勢(shì)[J].上海醫(yī)藥，2010，31（3）：129-130.

編輯/王敏