腦深部電刺激術(shù)的療效分析

摘要：隨著人口老齡化，帕金森病（PD）已成為影響人類生存質(zhì)量的重要疾病，尤其對(duì)于晚期PD患者，其藥效降低，副作用增加。腦深部電刺激術(shù)（Deep Brain Stimulation，DBS）是近年發(fā)展起來(lái)的一種新型治療方法，它能夠改善晚期PD運(yùn)動(dòng)癥狀（MS）和非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS），提高患者生存質(zhì)量。目前廣泛應(yīng)用的DBS靶點(diǎn)為丘腦底核（STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi），然而STN-DBS應(yīng)用更加廣泛，原因可能為僅STN-DBS能明顯減少術(shù)后患者每日服用多巴胺等效劑量（Levodpa Equivalent Dose，LED）。多項(xiàng)國(guó)外臨床試驗(yàn)證明STN-DBS和GPi-DBS在運(yùn)動(dòng)癥狀改善方面無(wú)明顯差異，但在許多非運(yùn)動(dòng)癥狀上面，GPi-DBS亦可能存在微弱優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在不斷明確STN與GPi的差異下，也應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定手術(shù)納入標(biāo)準(zhǔn)，并明確不同患者之間的差異，在保證療效的情況下，逐漸趨于個(gè)性化治療，為患者追求更大手術(shù)收益。因此，患者的選擇也是DBS中重要的一部分。本綜述結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，著重討論以上方面。

關(guān)鍵詞：腦深部電刺激術(shù)；帕金森?。磺鹉X底核；蒼白球

帕金森?。≒arkinson Disease，PD）是一個(gè)普遍存在于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，2005年世界約有410萬(wàn)～460萬(wàn)PD患者[1]，且隨著世界老齡化進(jìn)展，該數(shù)字將會(huì)在2030年上漲1倍。PD在19世紀(jì)被稱為震顫麻痹，后來(lái)James Parkinson發(fā)現(xiàn)PD主要癥狀為運(yùn)動(dòng)遲緩，并不一定伴隨震顫，故將震顫麻痹稱為Parkinson's Disease。值得一提的是，Charcot在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)多巴胺--乙酰膽堿平衡的情況下，運(yùn)用麥角堿、莨菪堿等現(xiàn)在分別被認(rèn)為是多巴胺受體激動(dòng)劑和膽堿能受體阻滯劑的藥物治療PD患者（Figure 1），取得一定療效。20世紀(jì)初，由Bissaud首次從解剖層面上提出黑質(zhì)與PD發(fā)病存在關(guān)系，并由Trétiakoff、Foix、Nicolesco、Greenfield、Bosanquet等對(duì)上述觀點(diǎn)進(jìn)行了補(bǔ)充、論證和發(fā)展，并為PD的外科治療靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)和臨床支持[2]。腦深部電刺激術(shù)（Deep Brain Stimulation，DBS）作為目前外科治療PD的主要手段，有3個(gè)最主要的靶點(diǎn)，其中丘腦腹中間核（Vim）已逐漸被淘汰，丘腦底核（STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）在非運(yùn)動(dòng)癥狀和患者選擇中均存在不同利弊。本綜述是以世界范圍內(nèi)的大型臨床試驗(yàn)為背景，對(duì)DBS治療PD手術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展方向， DBS靶點(diǎn)的選擇以及PD患者的選擇等進(jìn)行回顧。

1 DBS靶點(diǎn)的選擇

DBS治療PD的靶點(diǎn)，最早由Benabid（1991年）等人首先選擇的Vim作為治療靶點(diǎn)，經(jīng)過(guò)20余年的不斷探索與選擇，已到目前臨床上最常用的GPi和STN。由于Vim核僅對(duì)震顫癥狀治療效果明顯，對(duì)其它帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀無(wú)治療效果，且為數(shù)不多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示，Vim-DBS對(duì)概念形成、言語(yǔ)記憶等非運(yùn)動(dòng)癥狀方面均有不同程度的負(fù)面影響[3]，因而逐漸退出作為DBS治療PD的靶點(diǎn)選擇，而僅用于特發(fā)性震顫或以震顫為主要表現(xiàn)的帕金森癥候群的治療。在目前用于治療PD癥狀的DBS靶點(diǎn)中，STN更為臨床常用，其原因可能在于STN-DBS能顯著降低患者每日服用的多巴胺等效劑量（Levodpa Equivalent Dose，LED），而在運(yùn)動(dòng)癥狀方面，GPi-DBS并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。然而，最近的研究結(jié)果表明，GPi-DBS在認(rèn)知、不良事件以及情感等方面均具有微弱優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)可能將重新衡量GPi與STN在PD治療上的角色。

1.1丘腦底核（STN） STN又稱Luys體，位于丘腦底部，也是丘腦底部最主要的核團(tuán)，主要接受中央前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、蒼白球外側(cè)部、腳橋核（PPN）的傳入纖維，前者決定了它在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)方面的重要作用。STN功能復(fù)雜，其傳出纖維可投射至多部位，包括GPi、殼核、紋狀體、PPN等區(qū)域[4]。STN-DBS就在很多疾病方面具有治療作用，而其對(duì)PD的療效則被大量臨床試驗(yàn)證明，繼而已成為PD治療的另一種核心方法。STN-DBS可以改善PD除中軸癥狀外所有的核心運(yùn)動(dòng)癥狀，并能減少患者每日LED，其對(duì)多巴胺治療并發(fā)癥也有一定療效。在沒(méi)有充足證據(jù)指出STN-DBS與GPi-DBS之間的差別之前，STN-DBS或因其對(duì)患者服用每日LED有明顯減少作用，成為DBS治療PD中應(yīng)用最廣泛的手術(shù)方式。

1.2蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi） 蒼白球是基底節(jié)中重要的組成部分，其位于內(nèi)囊外側(cè)，新紋狀體內(nèi)側(cè)，其中包含了大量的上行和下行神經(jīng)傳導(dǎo)束。其主要接受來(lái)自紋狀體和STN的神經(jīng)沖動(dòng)，大量的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)纖維投射到以上兩處，并由蒼白球與基底節(jié)其他部分形成反饋環(huán)路，或由下行神經(jīng)纖維影響脊髓下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元繼而影響運(yùn)動(dòng)功能，故蒼白球在人體運(yùn)動(dòng)的調(diào)解中占有極其重要的位 置[5]。GPi作為治療PD的DBS靶點(diǎn)已經(jīng)存在20余年，對(duì)除中軸癥狀以外的運(yùn)動(dòng)癥狀，其狀療效已得到充分肯定，近年來(lái)的研究也顯示，其對(duì)部分PD患者存在的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括認(rèn)知、情感、行為等也有不同程度的療效[6]。但由于蒼白球體積較大，耗電量大致電池頻繁更換，由此對(duì)患者造成的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)一直是GPi-DBS的劣勢(shì)。

1.3蒼白球內(nèi)側(cè)部與丘腦底核比較（GPi versus STN） 比較STN-DBS與GPi-DBS作為治療靶點(diǎn)，在PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，存在微弱差異。因研究發(fā)現(xiàn)PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀（Non-motor Symptom，NMS）比運(yùn)動(dòng)癥狀（Motor Symptom，MS）更加嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，故NMS在DBS治療PD中應(yīng)被更加重視。

在比較GPi與STN的臨床療效上，F(xiàn)ollet及其團(tuán)隊(duì)（2010）[7]的一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中將299例晚期PD患者隨機(jī)分配到STN組（n=147）和GPi組（n=152）。其后24個(gè)月的隨訪結(jié)果表明，在運(yùn)動(dòng)癥狀療效、自述的軀體功能、生命質(zhì)量和不良事件上，兩組無(wú)明顯差異。除運(yùn)算速度在STN組降低更多（P=0.03）外，其余認(rèn)知方面在兩組均有同等程度降低。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，情感得分在GPi組有輕微提升，而在STN組有輕微下降。而每日多巴胺等效劑量?jī)H在STN組有明顯降低。上述結(jié)果在Follet及其團(tuán)隊(duì)（2012）[8]的對(duì)該試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪中，以上結(jié)果也同樣得到了印證。此試驗(yàn)最終159名研究對(duì)象完成了長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的隨訪。對(duì)GPi-DBS和STN-DBS的長(zhǎng)期療效分析顯示：在關(guān)閉刺激、未服藥情況下，GPi組運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分隨時(shí)間維持穩(wěn)定，但相應(yīng)的STN組有變差趨勢(shì)；在打開刺激并服藥的情況下，對(duì)比術(shù)后6個(gè)月評(píng)分，DBS對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的療效隨著時(shí)間的推移逐漸降低，兩組差別在于，GPi組術(shù)后36月評(píng)分仍低于術(shù)前（優(yōu)于術(shù)前），而STN組評(píng)分高于術(shù)前（劣于術(shù)前）。在NMS方面，情感、認(rèn)知、行為、生活質(zhì)量、藥物治療并發(fā)癥在術(shù)后都有一定改善，但僅有對(duì)藥物治療并發(fā)癥的療效維持穩(wěn)定，其余均隨時(shí)間減弱。在生命質(zhì)量、認(rèn)知中，包含睡眠時(shí)間、語(yǔ)言、情感、恥辱感、交流、社會(huì)支持、抑郁在內(nèi)的各方面，GPi組均較小程度優(yōu)于STN組。

在Okun等（2009）[9]的一項(xiàng)包含52個(gè)病例的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，同樣證實(shí)STN作為DBS靶點(diǎn)在音位流暢性上較GPi的劣勢(shì)（P<0.03，α<0.025）。在此試驗(yàn)中，Okun等還將術(shù)后DBS刺激狀態(tài)分成四組即最佳刺激、靶點(diǎn)背側(cè)、靶點(diǎn)腹側(cè)、關(guān)閉，以對(duì)比STN和GPi的效果，試驗(yàn)結(jié)果表明各組組內(nèi)無(wú)明顯差異，但不論刺激狀態(tài)如何，在音位流暢性上STN組的結(jié)果都更差。此試驗(yàn)還提示，手術(shù)的微損傷可能是語(yǔ)言功能受損的直接原因而非刺激所引起，此結(jié)論在Okun及其團(tuán)隊(duì)的非盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[10]中得到論證。因此，對(duì)STN-DBS和GPi-DBS手術(shù)路徑的研究，可使手術(shù)的安全性評(píng)價(jià)更加精確，并完善手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)而降低手術(shù)帶來(lái)不良事件的概率，優(yōu)化療效。

然而，也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加支持STN-DBS在PD治療中的作用，Odekerken及其團(tuán)隊(duì)（2013）[11]的對(duì)比GPi-DBS和STN-DBS的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)就表明，雖然在兩個(gè)主要終點(diǎn)--由加權(quán)的醫(yī)學(xué)中心線性殘疾量表（ALDS，根據(jù)不服用藥物與服用藥物時(shí)間進(jìn)行加權(quán)）評(píng)估的功能健康，以及術(shù)后1年的認(rèn)知、心境與行為效果的合成分?jǐn)?shù)--并未發(fā)現(xiàn)兩組間的差異，但藥物服用情況這項(xiàng)次要終點(diǎn)顯示STN組較Gpi組有更大的改善（每日LED更少）。該試驗(yàn)結(jié)果指出對(duì)于進(jìn)展性PD患者，STN可能為較DBS更好的靶點(diǎn)。但此試驗(yàn)的結(jié)論缺乏長(zhǎng)期隨訪根據(jù)，不能說(shuō)明STN-DBS的長(zhǎng)期療效優(yōu)于GPi-DBS。雖然在以上已提到的Follet及其團(tuán)隊(duì)的試驗(yàn)中，提出GPi-DBS在PD的NMS的改善中僅有微弱優(yōu)勢(shì)，且臨床價(jià)值不明，但其優(yōu)勢(shì)可能集中表現(xiàn)在療效的穩(wěn)定上。隨著NMS在PD治療中的不斷被重視，在選擇對(duì)MS改善差別不大的STN-DBS和GPi-DBS中，NMS可能會(huì)成為決定性因素。

值得一提的是，雖然目前普遍倡導(dǎo)一次手術(shù)植入雙側(cè)電極，但是Taba及其團(tuán)隊(duì)[12]在研究單側(cè)DBS時(shí)發(fā)現(xiàn)，同側(cè)刺激擁有雙側(cè)刺激的療效，且手術(shù)不良反應(yīng)，如失語(yǔ)、認(rèn)知障礙、出血等風(fēng)險(xiǎn)均較雙側(cè)DBS低，此外，試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，STN組較GPi組更易需要二次手術(shù)植入對(duì)側(cè)電極。但關(guān)于單側(cè)DBS治療PD的試驗(yàn)尚少，缺乏充足的證據(jù)證明其較雙側(cè)DBS凸顯的臨床價(jià)值，且患者可能面臨二次手術(shù)，對(duì)于患者本身也是一種打擊，故單側(cè)DBS治療PD的可能性尚需更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。

另外，經(jīng)濟(jì)因素也是左右GPi和STN選擇的重要組成部分。在以上實(shí)驗(yàn)中均證明，STN作為PD治療靶點(diǎn)，能顯著降低每日左旋多巴等效劑量，而減少患者藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。并且，由于蒼白球體積較大，耗電量較大，因此行GPi靶點(diǎn)手術(shù)的PD患者將于更短年限內(nèi)更換電池。因此，GPi靶點(diǎn)較STN靶點(diǎn)給患者帶來(lái)更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2患者的選擇

DBS作為帕金森患者藥物治療的替代療法，于2002年被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，其定義是\"在多巴胺反應(yīng)良好的晚期PD患者出現(xiàn)藥物耐受時(shí)，作為一種替代治療以減輕患者癥狀的手術(shù)方法\"。因此，合適的患者需要具有以下特點(diǎn)，確診的晚期PD患者、PD癥狀曾對(duì)多巴胺反應(yīng)良好，具有震顫、癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。而步態(tài)異常、姿勢(shì)平衡、言語(yǔ)功能障礙、認(rèn)知障礙可能不會(huì)因手術(shù)而改變甚至惡化，這成為阻礙手術(shù)收益的重要原因。因而，對(duì)患者的篩選是最大化手術(shù)收益的最關(guān)鍵步驟，這往往需要一個(gè)由神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、影像科醫(yī)生組成的小組對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

對(duì)此，中國(guó)帕金森腦深部電刺激治療法專家組給出了如下建議[13]：①診斷為原發(fā)性PD，對(duì)多巴胺反應(yīng)良好；②病程為晚期PD（>5年或患者強(qiáng)烈要求且病程>3年，經(jīng)評(píng)估后符合要求），癥狀以震顫為主；③年齡<75歲，震顫為主或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量經(jīng)評(píng)估后可放寬年限；④對(duì)多巴胺治療曾有較好療效，多巴胺藥物最佳劑量仍不能控制癥狀或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥，或?qū)λ幬锊荒苣褪?，影響生活質(zhì)量；⑤關(guān)期H-Y分級(jí)2.5～4級(jí)；⑥合理的手術(shù)預(yù)期，良好的醫(yī)患溝通；⑦無(wú)嚴(yán)重共存疾病，如嚴(yán)重認(rèn)知障礙，抑郁、焦慮，嚴(yán)重影響生存期的共存疾??；⑧符合上述且依從性好。

結(jié)合以上所述，符合上述建議的同時(shí)，針對(duì)有不同臨床表現(xiàn)的帕金森癥候群，則可能選擇不同手術(shù)方式治療，如：對(duì)合并認(rèn)知障礙或語(yǔ)言功能障礙，且經(jīng)濟(jì)條件較好的患者，選擇GPi-DBS可能較好；對(duì)少量左旋多巴即可引起異動(dòng)癥及藥物耐受的患者，則選擇STN-DBS可能更適宜；對(duì)僅以震顫為主要表現(xiàn)，且其他靶點(diǎn)均存在禁忌癥的PD患者，Vim-DBS也可以被納入考慮范圍。以上例子并沒(méi)有完整列出不同患者的所有情況，意在指出DBS治療PD最重要的是根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)，個(gè)體化施治。

然而，最近在橋腦腳核（Pedunculopontine Nucleus，PPN）的DBS研究結(jié)果證可能成為另一DBS靶點(diǎn)選擇，因?yàn)檠芯縖14]表明，對(duì)橋腦腳的適宜刺激，可以適度改善步態(tài)、姿勢(shì)等異常，對(duì)帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀非但沒(méi)有不良影響，且能夠改善睡眠、認(rèn)知這兩種嚴(yán)重影響PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。故對(duì)于中軸癥狀明顯和（或）伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙的患者，可以考慮行PPN-DBS靶點(diǎn)治療。盡管在全世界范圍內(nèi)對(duì)于PPN-DBS的研究甚少，還不足以得出可靠的結(jié)論以大量應(yīng)用于臨床，但是，各項(xiàng)研究表明PPN作為一個(gè)新的靶點(diǎn)無(wú)疑帶給DBS手術(shù)PD患者更好的手術(shù)預(yù)期，因此，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)定義PPN-DBS，以擴(kuò)大患者手術(shù)方式的選擇。

患者的選擇無(wú)疑是DBS治療PD的另一個(gè)核心，這種選擇不僅是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)為患者選擇適宜的DBS靶點(diǎn)，同樣患者也可能因手術(shù)獲益過(guò)小而不適宜進(jìn)行手術(shù)。將患者手術(shù)收益最大化，是此類以癥狀緩解為主手術(shù)的基本原則。為此，一個(gè)強(qiáng)大的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)是必要的，包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科及心理科的醫(yī)師需要嚴(yán)密配合與合作，才能充分權(quán)衡患者行DBS可能獲得的收益和可能帶來(lái)的損失，在不浪費(fèi)醫(yī)療資源的情況下盡力保證PD患者個(gè)體化治療，使患者受益最大。

3結(jié)論

腦深部電刺激術(shù)，已成為了如今PD治療的常規(guī)手段之一。其總體療效已得到肯定，對(duì)于不同的靶點(diǎn)，則有不同的治療側(cè)重。目前DBS治療PD的研究側(cè)重點(diǎn)從以往的運(yùn)動(dòng)癥狀，逐漸轉(zhuǎn)向與患者生命質(zhì)量密切相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，而后者也同樣嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，但至今尚缺乏針對(duì)所有非運(yùn)動(dòng)癥狀的系統(tǒng)性隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)區(qū)別各個(gè)靶點(diǎn)的不同療效。PD的治療是長(zhǎng)期而復(fù)雜的，DBS也是如此。DBS研究在近20年飛速發(fā)展，卻沒(méi)有一個(gè)明確的治療標(biāo)準(zhǔn)，原因之一可能為靶點(diǎn)的優(yōu)劣點(diǎn)隨著研究的深入被迅速而大量的闡明，缺乏長(zhǎng)期、重復(fù)的試驗(yàn)論證；也可能是因?yàn)椴](méi)有充分證據(jù)明確闡明DBS治療PD的機(jī)制。

總之，DBS治療PD是安全有效的手段，但其標(biāo)準(zhǔn)的制定還需要大量的臨床試驗(yàn)論證，STN-DBS和GPi-DBS在運(yùn)動(dòng)癥狀的改善方面相似，而非運(yùn)動(dòng)癥狀改善的不同，將成為未來(lái)決定DBS靶點(diǎn)選擇的重要因素；強(qiáng)調(diào)患者選擇的重要性，則可以規(guī)范患者個(gè)體化治療，將患者手術(shù)受益最大化，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)。如此以期望對(duì)千百萬(wàn)且還在不斷增多的帕金森患者的治療帶來(lái)多希望。

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編輯/張燕