食欲素受體拮抗劑用于失眠的研究

摘要：治療失眠的藥物研究及失眠的治療方法近年來取得了很大的進展。失眠的藥物治療主要為非苯二氮卓類（如唑吡坦，佐匹克隆、扎來普隆等），但該類藥物仍有嚴重副作用成癮性。需要進一步開發新的失眠藥物。食欲素受體拮抗劑是一全新用于失眠治療的作用機制，通過暫時阻斷食欲素的功能，可以增加REM和NREM的維持時間，不同于GABA-A受體調節劑只減少REM維持時間，更接近生理睡眠。

關鍵詞：食欲素受體拮抗劑；失眠

失眠癥是難以入睡和睡眠維持困難為特征的一種常見的睡眠障礙，是睡眠質量和數量達不到正常需求的一種主觀體驗。近年來，失眠的發病率呈上升趨勢，成年人中的發病率為10%～15%，而在老年人中的發病率更是高達30%～60%。目前大多數的催眠藥物主要是作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體通道偶連體，但該類藥物易產生耐受，依賴和宿醉、失眠反跳等嚴重不良反應[1]。作用于GABA受體的失眠藥物經過巴比妥類、苯二氮卓類、非苯二氮卓類藥物（如唑吡坦，佐匹克隆、扎來普隆等）的發展，非苯二氮卓類藥物在副作用方面有很大程度的改善，但其成癮性的副作用仍然存在。近期雖然有新機制如褪黑素受體激動劑（雷美替安）、H1受體拮抗劑（低劑量的多塞平（SilenorTM））用于治療失眠癥，兩者均未被FDA列入管制藥物，無潛在成癮性[2]。但仍然需要進一步開發新的用于失眠的新機制。本文擬主要介紹一種全新的失眠治療新機制——食欲素受體拮抗劑。

1食欲素受體拮抗劑概況

Orexin receptor antagonist（食欲素受體拮抗劑）是一全新用于失眠治療的作用機制，Orexin （食欲素，OX）分為OX1和OX2，是一種由下丘腦外側區合成和分泌的具有促進攝食作用的小分子神經多肽，具有多種神經調節功能，影響機體攝食行為，參與睡眠--覺醒周期的調節、血糖代謝、疼痛感知、心血管及自主神經系統的調節。腦內高水平的食欲素能維持覺醒功能，嗜睡病患者腦脊液中的食欲素水平明顯降低。食欲素受體拮抗劑通過暫時阻斷食欲素的功能，可以增加REM和NREM的維持時間，不同于GABA-A受體調節劑只減少REM維持時間，更接近生理睡眠[3]。動物實驗顯示選擇性的OX2受體拮抗劑或非選擇性（雙重）的OX1/OX2受體拮抗劑可以促進動物睡眠[2]。

2研發階段的食欲素受體拮抗劑

迄今為止，全球共有多個食欲素受體拮抗劑用于治療失眠，處于臨床前或臨床階段，其中處于臨床階段的有Suvorexant、GSK 649868和MK-6096。這些化合物在體內體外都呈現較好的治療失眠的活性。

2.1 Suvorexant Suvorexant是一小分子口服雙重OX1/OX2受體拮抗劑[1]，由Merck公司開發，目前III期臨床已完成。動物實驗顯示，Suvorexant在嚙齒動物，狗和獼猴中，Suvorexant可以降低覺醒時間活性，并能增加REM持續時間慢波睡眠活性。

Suvorexant的兩項三期臨床達試驗終點，同安慰劑相比，該藥物改善睡眠療效顯著，同時可以延長總的睡眠時間，縮短入睡時間[2，4]。其中在一項III期臨床中，年齡在18～64歲的患者服用40 mg的suvorexant，年齡在>65歲的患者則服用30 mg的藥物，另外一個試驗則是在年輕群體展開服用20 mg的藥物，≥65歲的老人則服用15 mg的藥物，研究人員分別記載了這兩種試驗的最終數據，在高劑量組，suvorexant藥物促使患者入睡的時間較普通藥物快25.7 min，而且可以將患者的睡眠時間延長60.3 min，而服用安慰劑的患者則遜色很多。在低劑量組，suvorexant藥物對于患者睡眠時間以及質量的改變也是很明顯的[2]。

另一項254例失眠患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照、雙期、交叉多導睡眠圖研究。研究中評估suvorexant治療原發性失眠的的效果。在一個時期，患者接受suvorexant（10 mg [n=62]，20 mg[n=61]，40 mg [n=59]，或80 mg[n=61]），在另一個時期接受安慰劑治療。每個時期均在服藥后第一個晚上和服藥后4 w進行多導睡眠圖檢查。共同的主要終點是服藥后第一個晚上的睡眠效果和服藥后4 w的睡眠效果。次要的終點是入睡后蘇醒和潛伏期到持續睡眠。研究結果顯示：在服藥后第一夜和服藥后4 w睡眠效果作為共同的主要終點，suvorexant對比安慰劑顯示出劑量相關的改善效果。劑量相關效果在睡眠誘導（潛伏期進行持續睡眠期）和睡眠維持（入睡后到蘇醒）階段也存在。Suvorexant通常能夠很好地耐受[5]。

默克公司于2012年年底向美國藥監局提交suvorexant的上市申請書。suvorexant如果獲得批準，將成為第一種治療失眠的食欲素受體拮抗劑。同時也提供了一種新的失眠治療方法。

2.2 GSK 649868 GSK 649868是GlaxoSmithKline公司繼Almorexant之后開發的另一小分子口服雙重OX1/OX2受體拮抗劑，目前本品用于治療失眠正在進行II期臨床試驗。臨床前研究：動物試驗顯示本品療效與唑吡坦相當，無嚴重的副作用發生。在健康志愿者中，本品成劑量依耐性增加總的睡眠時間，但無宿醉效應。在失眠患者中，本品可以縮短入睡時間和覺醒次數，并能增加總睡眠時間[6]。

2.3 MK-6096 MK-6096由Merck公司開發，是一小分子口服雙重OX1/OX2受體拮抗劑，目前本品用于治療失眠正在進行II期臨床試驗，其中實驗名稱為NCT01021852的用于治療失眠的IIb臨床研究于2011年3月完成[7]。

3結論

Somaxon 制藥有限公司進行的市場調查發現，濫用潛力和（或）依賴性風險是失眠癥患者不愿接受藥物治療、改用藥物或中止藥物治療的最常見安全性擔憂之一[8]。近期雖然有無潛在成癮性的雷美替安和SilenorTM用于臨床[2]。但仍然需要進一步開發新的高效，無潛在濫用的失眠藥物。食欲素受體拮抗劑可能成為繼褪黑素受體激動劑、H1受體拮抗劑之后又一新的無潛在濫用的失眠治療方法。

參考文獻：

[1]Winrow CJ， Gotter AL， Cox CD， et al. Promotion of sleep by suvorexant-a novel dual orexin receptor antagonist[J].J Neurogenet，2011， 25（1-2）.52-61.

[2]Zisapel N. Drugs for insomnia[J].Expert Opin Emerg Drugs，2012.

[3]Wiedemann C. Sleep disorders： Counting orexins[J].Nat Rev Drug Discov，2007， 6（3）.186-187.

[4]Phase 3 Studies of Suvorexant for Insomnia [http：//www.empr.com/phase-3-studies-of-suvorexant-for-insomnia/article/245513/]

[5]Herring WJ， Snyder E， Budd K， et al.Orexin receptor antagonism for treatment of insomnia： a randomized clinical trial of suvorexant[J].Neurology，2012，79（23）：2265-2274.

[6]Bettica P，Squassante L，Groeger JA，et al.Differential effects of a dual orexin receptor antagonist （SB-649868） and zolpidem on sleep initiation and consolidation， SWS， REM sleep， and EEG power spectra in a model of situational insomnia[J].Neuropsychopharmacology，2012， 37（5）.1224-1233.

[7]Winrow CJ， Gotter AL， Cox CD， et al. Pharmacological characterization of MK-6096 - a dual orexin receptor antagonist for insomnia[J].Neuropharmacology，2012，62（2）：978-987.

[8]Hedges C， Ruggiero JS. Treatment options for insomnia[J].Nurse Pract，2012，37（1）.14-19.

編輯/張燕