轉錄因子FOXO1對機體能量平衡的調節作用

摘要：FoxO1 是FoxO 亞家族中發現最早的轉錄因子。FoxO1通過中樞與外周對機體的能量平衡具有調節的作用。本文對轉錄因子FoxO1在脂肪代謝疾病中的作用機制進行綜述。

關鍵詞：FoxO1；糖尿病；腫瘤；糖脂類代謝

FoxO轉錄因子是Forkhead蛋白大家族的一個亞群，從蠕蟲到人均有表達。在人類的4個同源基因中包括FoxOl、FoxO2、FoxO3a和FoxO4[1-2]。FoxO家族的轉錄因子穿梭于細胞核內外，在機體細胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化應激方面發揮重要作用[3]。其中FoxOl因其在與能量平衡直接相關的下丘腦、胰島β細胞、肝細胞、脂肪細胞、肌細胞和成骨細胞中廣泛表達，處于各種調控能量代謝的信號通路的交匯處，近年來成為學界的研究熱點。下面簡要介紹一下FoxO1在能量平衡方面的研究進展。

1 FoxO1調節能量穩態的中樞機制

肥胖是能量攝入和消耗失衡的結果。能量攝入主要由食物攝入獲得。有研究表明，食物的攝入受下丘腦弓狀核（arcuate nucleus，ARC）內的兩個核團調節：包括刺鼠相關蛋白（agouti-related protein，AgRP）/神經肽Y（neuropeptide Y，NPY） 神經元和前阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC） 神經元，這兩個核團在能量穩態中發揮著非常重要的作用[4-5]。

胰島素與其受體結合后，會激活一系列與信號轉導相關的細胞內物質，其中IRS蛋白被活化的胰島素受體磷酸化，進而激活INS/IRS/PI3K/Akt通路。另一方面瘦素與其受體LeprB結合，通過JAK/STAT途徑亦活化IRS/PI3K/Akt通路。而FoxO1正是Akt下游的靶分子，可被Akt磷酸化而降低活性。有研究觀察到用腺病毒運載固有激活的FoxO1可使瘦素失能，進而增加鼠的食物攝入，導致肥胖。

2 FoxO1調節能量穩態的外周機制

2.1胰島β細胞 FoxO1對胰島β細胞的調節表現為雙向模式：一方面，在高糖狀態或胰島素抵抗時，其可通過抑制β細胞的增殖來減少胰島β細胞數目，另一方面FoxO1可保護β細胞免受糖或脂肪負荷誘導的氧化應激損傷。在調節β細胞發育和數目的眾多因子中，胰十二指腸同源盒因子-1（pancreatic and duodenal homeobox factor-1 ，Pdx1）在胚胎發育時表達于所有的胰腺細胞，并在成年后限制性的表達于胰島β細胞，它可調節數個β細胞相關基因的表達。FoxO1可通過與轉錄因子FoxA2競爭Pdx1的啟動子，下調Pdx1的表達。

2.2脂肪細胞 脂肪細胞從3個方面調節能量穩態：①產生熱量來維持體溫；②以甘油三酯形式儲存過多的能量，在能量供給不足時動員脂類提供能量；③作為內分泌器官分泌脂肪因子和細胞因子作用于脂肪細胞及下丘腦調節能量穩態。而脂肪組織發揮這些功能的先決條件是脂肪細胞的正常分化和功能維持，而FoxO1通過與促進脂肪產生和儲存的轉錄因子-過氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）相互作用對此進行調節。

2.3肝細胞 肝細胞是糖、脂代謝的主要部位。FoxO1通過激活糖異生的兩個關鍵的限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的轉錄促進肝糖輸出。

PEPCK和G6Pase的啟動子上均含有胰島素反應元件（IRE）位點，FoxO1與IRE結合，激活PEPCK和 G6Pase，進而促進糖異生。而胰島素可通過激活信號轉導通路（PI3K/Akt），使FoxO1磷酸化，導致其從細胞核內轉移到細胞漿而失去轉錄活性，抑制了 G6Pase及PEPCK的基因表達。空腹情況下胰島素分泌減少，FoxO1與胰島素受體底物-2結合，激活 G6Pase及PEPCK，促進糖異生過程，維持血糖的穩定。

對84例脂肪肝患者的研究進一步證實，肝臟脂肪沉積狀態下FoxO1的表達明顯增多，蛋白活性也明顯增強，而且不易被磷酸化失活。在這些患者中，FoxO1 mRNA及其蛋白水平隨肝臟病理改變加重而明顯增高，脂肪性肝炎患者比單純性脂肪肝患者高3.7倍，比正常患者高6.3倍。而且FoxO1mRNA水平與肝臟脂肪沉積程度和炎性反應呈正相關，與胰島素增敏劑治療呈負相關。

3 小結

綜上所述，轉錄因子FoxO1對機體能量平衡具有調節作用，其對機體的調節作用是通過中樞和外周來實現的。FoxO1通過PI3K/AKT信號通路能夠聚集細胞內外的多重下游信號分子，調節細胞內外應激信號之間的平衡。通過研究FoxO1 及其下游分子之間的關系，有助于我們利用FoxO1作為靶基因治療與能量平衡相關的疾病。關于FoxO1的研究是近年來研究的熱點，但其具體作用機制還有待進一步研究。因此，FoxO1可能會成為治療脂肪代謝性疾病的新靶點。

參考文獻：

[1]Brikenkamp KU，Coffer PJ.FoxO transcription factors as regulators of immune homeostasis：molecules to die for[J].J Immunol，2003，171（4）：1623-1629.

[2]Junger MA，Rintelen F，Stocker H.The Drosophila forkhead transcription factor FoxO mediates the reduction in cell number associated with reduced insulin signaling[J].J Biol，2003，2（3）：20.

[3]Greer EL，Brunet A.FoxO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppression[J].0ncogene，2005，24（50）：7410-7425.

[4]Barsh GS，Schwartz MW.Genetic approaches to studying energy balance：perception and integration[J].Nat Rev Genet， 2002，3：589-600.

[5]Coll AP，Farooqi IS，O'Rahilly S.The hormonal control of food intake[J].Cell，2007，129：251-262.

編輯/王敏