抗生素致尿毒癥患者神經—精神癥狀5例

摘要：目的 探討三代頭孢抗生素在腎功能衰竭血液透析中的合理應用。方法 對尿毒癥維持性血液透析患者中應用三代頭孢抗生素后出現神經-精神癥狀5例的臨床資料進行分析。結果 本組均為尿毒癥維持性血液透析患者，均因感染使用三代頭孢抗生素，使用劑量符合藥典規定，并作適當減量，均于用藥3～5d即出現神經癥狀，如興奮、躁動不安、不自主震顫、語無倫次、神志不清等，停用該藥或改其他類抗生素，臨床癥狀消失。結論 慢性腎功能衰竭患者藥物排泄速率減慢、血漿半衰期延長，加上三代頭孢類抗生素與血漿蛋白結合、分布及代謝轉化過程的改變對其代謝產生的影響，是造成藥物在中樞神經系統內累積，發生精神一神經癥狀的主要原因。停藥及透析聯合灌流治療能更快速有效地糾正抗生素致精神癥狀。

關鍵詞：腎功能衰竭；三代頭孢；不良反應；腦損害

慢性腎衰竭患者（CRF）免疫力低下，各種感染很常見，抗感染治療顯得非常重要。第三代頭孢菌素類抗生素有良好的抗菌活性，在體內分布廣，組織穿透力強，對腎臟基本無毒性，臨床廣泛應用，但由于慢性腎功能衰竭的患者其腎臟對藥物的清除、排泄能力降低，臨床應用如忽略腎小球率過濾下降對藥物清除的影響，則極易引起藥物不良反應的發生。現就我院維持性透析患者在應用三代頭孢抗生素期間出現神經-精神癥狀5例，分析報道如下。

1 病歷資料

1.1 病例1 患者男，84歲，高血壓性腎損害，既往透析病史2年（3次/w），2010年10月24日受涼后出現咳嗽、咳痰，為白色粘痰，伴發熱，體溫最高達38.3℃，既往有慢支病史，胸片提示雙肺斑片狀陰影，據痰培養結果回報結果選用敏感的抗生素頭孢噻肟2.0g，2次/d靜點，治療5d后，患者臨床癥狀明顯減輕，但主訴有自覺有不自主的頭部、手部顫抖（既往無帕金森病病史），發作3～4次/d，每次持續數秒至數分鐘不等，反應變得遲鈍，言語不利，并有時間、地點的錯位。考慮藥物所致，故停用頭孢噻肟，加強透析治療，4d后患者上述癥狀完全消失。

1.2病例2 患者女，56歲，慢性腎小球腎炎 IgA腎病，透析病史2年（3次/w），因患肺炎于2011年3月15日入院治療，選用敏感抗生素頭孢他啶3.0g 1次/d靜點，用藥4d后，患者出現煩躁、不自主自言自語等精神異常表現，頭部MRI檢查未見新發梗塞灶，考慮與藥物相關，積極更換抗生素，同時加強血液透析次數，2d后患者以上癥狀消失，2w后炎癥控制后出院。

1.3病例3 患者男，75歲，糖尿病腎病，透析病史6個月（2～3次/w），2011年9月7日因進食油膩食物后突發右下腹痛6h人院，臨床診斷為急性膽囊、膽管炎，外科建議暫時內科消炎治療，給予頭孢曲松 3.0g 1次/d靜點，并3次/w規律血液透析，用藥第3d，患者突然出現幻聽、幻覺，夜間不能入睡，并逐漸加重，時有神志不清，排除其他原因后考慮藥物所致，停用頭孢曲松，改為其他抗生素，并行血液透析濾過治療后，患者上述癥狀明顯好轉，3d后神經癥狀消失。

1.4病例4 患者男，22歲，慢性腎小球腎炎，臨時性右側股靜脈置管，規律血液透析4個月（1～2次/w），該患者一般營養狀況差，家庭環境惡劣，2011年8月12日因透析時突然出現寒戰、高熱癥狀，考慮靜脈導管感染，抽取股靜脈導管內血液及外周血液分別作血液細菌培養，并給予頭孢他啶3.0g 1次/d靜點，調整血液透析為3次/w，用藥第3d，家屬反應患者好像性格較前變化明顯，亂發脾氣，挑剔，夜間睡眠差，第4d患者出現明顯嗜睡狀態，無明顯的高熱、肢體活動障礙等，排除感染及頭部器質性病變，考慮與使用的抗生素藥物有關，立刻停用，并行血液透析濾過治療，第5d血培養結果回報提示生長金黃色葡萄球菌，改用萬古霉素治療，停藥2d后，患者精神癥狀消失。

1.5病例5 患者女，45歲，狼瘡性腎炎，尿毒癥期，規律血液透析1年（2次/w），2011年5月11日勞累后出現發熱、腰痛、尿頻、尿急、尿痛癥狀，門診化驗尿中膿球（3+），診斷為上尿路感染，給予頭孢他啶3.0g 1次/d靜點，用藥4d后，患者體溫恢復正常，膀胱刺激征消失，開始出現面部肌肉不自主抽搐，雙手不自主抖動，并有進行性加重趨勢，行自身免疫相關指標檢查，沒有狼瘡活動的趨勢，考慮與使用的抗生素有關，停用頭孢他啶2d后患者以上癥狀消失。

2 討論

三代頭孢菌素，其臨床特點是：①對腎毒性較第一、二代頭孢菌素大；②對組織穿透力弱；③對α-內酰胺酶的穩定性較第一、二代頭孢菌素低；④對革蘭陰性菌有較強的作用，部分由腎臟排泄，而其中頭孢他啶則主要經腎臟排泄，腎功能正常者較少發生中樞神經系統變化，在腎功能損害患者中，因飲食限制、腎性貧血、電解質、酸堿平衡紊亂及低蛋白血癥等導致營養不良，且因為各種大、中、小分子毒素在體內的聚集，血漿中存在多種抑制白細胞活性的多肽因子，使中性粒細胞功能受損，免疫功能處于受損狀態，自身抵抗力下降，容易發生各系統感染。北京大學第一醫院腎內科程敘揚等[1]報道抗生素臨床應用引起尿毒癥患者神經精神障礙的以β-內酰胺類抗生素為主。β-內酰胺類抗生素在正常機體內大部分以原形從腎臟排泄，尿毒癥患者體內藥物排泄速率減慢，藥物血漿的半衰期明顯延長，如按正常劑量給藥，則會發生該類藥物在機體內濃度的蓄積，出現藥物不良反應的概率大為增加，且尿毒癥患者常存在血-腦屏障及細胞膜通透性的異常，導致藥物易在患者的中樞神經系統蓄積[2]。干擾正常神經遞質7一氨基丁酸（GABA）活性并減少其生成[3]，抑制中樞遞質的合成和轉運。還有學者[4]認為β-內酰胺類抗生素致病作用與其化學結構有關，C-2側鏈中的氨基是致驚的主要因素，抑制神經元GABA受體與GABA結合，GABA為抑制性神經遞質，產生減少或被拮抗導致多種多樣的神經精神系統癥狀出現。

故考慮其發病機制與以下因素有關：①多數藥物主要經腎臟排泄，尿毒癥患者使用時未減量或延長給藥時間，導致藥物在體內的蓄積；②尿毒癥患者自身血腦屏障有受損；多數患者存在血漿蛋白偏低，使抗生素與血漿蛋白的結合率下降，游離的藥物濃度增高，在體內蓄積；③神經遞質改變：可能與透析患者神經遞質的改變有關；④藥物本身作用：頭孢菌素類藥物本身的競爭性影響了某些毒素的排泄。

治療及預防措施：①用藥前必須綜合多方面考慮，針對主經腎臟排泄的藥物，尤其是腎功喪失的尿毒癥患者，藥物劑量應根據患者實際殘存的腎功能（內生肌酐清除率Ccr）進行調整，如果仍用常規劑量，則藥物易在血液中、組織中積蓄，且中毒癥狀常被尿毒癥狀掩蓋，不易覺察；②尿毒癥患者出現精神癥狀時，首先我們應排除血液透析不充分尿毒癥所致代謝性腦病、、電解質酸堿平衡紊亂、腦血管意外及其他藥物所致的腦病，高血糖或低血糖等其他原因，對已知因素加以分析及防范，及時糾正水、電解質、酸堿平衡紊亂，改善貧血和心功能，提高血漿蛋白，慎用可能誘發神經精神癥狀的藥物；③一旦出現中樞神經系統癥狀在除外腦血管原發病變的基礎上立即停藥，并對癥、補液、支持治療；④注意血管通路的保護，注意無菌操作是防止導管相關性感染的重要措施，此外充分的血液透析對藥物濃度的清除也是有效的治療手段，對神經精神中毒癥狀表現明顯的患者還可采用血液透析聯合血液灌流的序貫療法以加強清除，兩者聯合應用加大了大分子的清除。普通的血液透析只能透出小分子、水溶性、不與蛋白質結合的物質，而串聯一個灌流器，其吸附容量大，吸附速度快，血液相溶性好，安全性高，且可以吸附分子量較大、脂溶性以及和蛋白結合的抗生素，清除效果更佳。

頭孢菌素類因具有抗菌譜廣、殺菌作用強、半衰期長、生物利用度高、耐酸、耐β2內酰胺酶、臨床療效高且毒性較低、過敏反應較少的優點，但對于尿毒癥患者尤其是老年患者，應用時要嚴格掌握用藥原則和藥代動力學變化，注意監測，必要時測血藥濃度，調整用量。在抗生素使用過程中一旦出現腦病癥狀要考慮到抗生素腦病的可能，早期診斷、及時停藥，一般可很快恢復。本文5例均及時停藥，并充分透析治療，病情迅速恢復。總之，對于老年患者和腎功能不全患者使用抗生素時應考慮以下幾方面因素：①藥物的代謝方式和排泄途徑；②殘存腎功能狀況；③透析對該種藥物的清除能力；④血中的藥物濃度及有效藥物濃度；⑤藥物的腎毒性大小。雖然大部分尿毒癥患者抗生素腦病病程是可逆的，通過及時的診斷、停藥、充分透析可大大提高患者的預后，但重點在于預防，以避免出現更嚴重的后果。

參考文獻：

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[5]葉任高，劉冠賢. 臨床腎臟病學[M].北京：人民衛生出版社， 1997：263-265.

編輯/哈濤