甲狀腺自身抗體與妊娠不良結局的關系研究進展

摘要：目前甲狀腺自身抗體陽性在妊娠期受到廣泛關注，尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），它們與妊娠不良結局關系密切。本文就近年來甲狀腺自身抗體與妊娠不良結局的關系研究進展加以綜述。

關鍵詞：甲狀腺自身抗體；甲狀腺功能；妊娠不良結局

甲狀腺自身抗體有很多，迄今為止，研究已發現甲狀腺自身免疫患者體內存在十多種甲狀腺自身抗體，并對一些抗體有明確的研究。如甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）等，但臨床上應用最廣泛的為TPOAb及TGAb。有研究表明TPOAb陽性和/或TGAb陽性與妊娠關系密切，可導致自發性流產、早產、妊娠期高血壓疾病、剖宮產、胎盤早剝、胎兒死亡等妊娠不良結局。

1 TPOAb與TGAb概述

早在1957年Belyavin和Trotter首次發現了甲狀腺過氧化物酶（TPO），它被認為是一種甲狀腺微粒體抗原[1]。后來研究證實微粒體抗原的主要成分是TPO。TPOAb是針對具有多種不同抗原決定族TPO的以IgG為主的一種多克隆抗體。它的病理作用是通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體介導的細胞毒性作用，還通過與TPO結合，從而在破壞甲狀腺細胞中發揮重要作用[2]。TGAb是以IgG為主的針對甲狀腺球蛋白（Tg）不同抗原決定族的多克隆抗，它是最早被發現的甲狀腺自身抗體，目前其病理作用機制尚不完全清楚。

TPOAb及TGAb是檢查自身免疫性甲狀腺疾病的較敏感指標，尤其是TPOAb。這些特殊的抗體能夠導致甲狀腺的正常自身免疫功能產生紊亂，進而對婦女的妊娠和產后期造成一定的不良影響[3] 。據臨床有關文獻報道，甲狀腺自身抗體在普通人群中檢出率較高，而普通女性中，TPOAb陽性檢出率約為11.7%，TGAb陽性檢出率為11.2%[4-6] 。近年來，有關甲狀腺自身抗體和/或甲狀腺功能減退與流產方面的研究較多，但與妊娠其他不良結局如：早產、妊娠期高血壓疾病、剖宮產、胎盤早剝、胎兒死亡等研究甚少。

2 TPOAb和/或TGAb與妊娠不良結局

2 .1 TPOAb和/或TGAb與自然流產 自然流產是生物正常生殖的一種保護性反應。由于妊娠時母體存在復雜的免疫調節機制，可增加對甲狀腺組織的損傷。甲狀腺自身抗體是隱蔽抗原影響胎兒免疫系統[7]，一旦孕期母體的平衡狀態被破壞導致病理妊娠，甚至流產[8]。文獻報道，甲狀腺自身抗體陽性是進展為臨床甲狀腺功能減退的危險因素[9]。甲狀腺自身抗體陽性與亞臨床甲狀腺功能減退癥患者一樣可導致流產率增加[10]。Negro等[4]的研究也表明甲狀腺功能正常的TPOAb陽性的孕婦可發展為甲狀腺功能受損，這可使流產增加。一旦發生了甲狀腺功能受損（甲減或亞臨床甲減），L-T4的治療是有利的[11]。

2.2 TPOAb和/或TGAb與早產 我國早產是指妊娠滿28w不足37w間的分娩[12]。He X等[13]對前瞻性隊列研究的薈萃分析，表明TPOAb陽性的孕婦其早產風險顯著增加，而TGAb陽性的孕婦未發現增加早產風險。Negro R等[14]作了一項前瞻性研究表明在甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性的孕婦早產風險是增加的。Thangaratinam S等[15]研究也表明甲狀腺自身抗體與早產關系密切，用左甲狀腺素治療可降低風險。

2.3 TPOAb和/或TGAb與妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇。有研究顯示甲狀腺自身抗體陽性的婦女在妊娠期發生妊娠期高血壓風險可能增加[16]。在2008年Moncef Feki等[17]在突尼斯對1519名妊娠婦女進行的一項研究發現，TPOAb陽性的婦女其妊娠高血壓發病率有增高的趨勢。這兩項研究均與Federico Mecacci的研究結果一致-TPOAb陽性及TGAb陽性的妊娠婦女與先兆子癇的發生成正相關關系[18]。相反，Mnnist等[19]研究表明妊娠期高血壓疾病的發病率在TPOAb陽性的孕婦和陰性的孕婦之間沒有發現任何差異。

2.4 TPOAb和/或TGAb與剖宮產 Nor Azlin MI等[20]研究顯示甲狀腺自身抗體陽性的妊娠婦女發生剖宮產的比例較高（31%）。目前TPOAb和/或TGAb與剖宮產的關系研究甚少。

2.5 TPOAb和/或TGAb與胎盤早剝 有研究顯示甲狀腺自身抗體陽性的婦女在妊娠期發生胎盤早剝的不良結局可能增加 [16]。Abbassi-Ghanavati M等[21]研究顯示，TPOAb陽性組與陰性組比較，胎盤早剝的發生率增加三倍。

2.6 TPOAb和/或TGAb與胎兒死亡 Moncef Feki等[17]的研究還表明TPOAb陽性的婦女發生胎兒死亡的風險增加。有研究報道甲狀腺功能正常的孕婦甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSIG）增高是胎兒宮內死亡的原因[22]。也有研究表示孕婦甲狀腺自身抗體陽性與胎兒死亡無明顯關系，但甲狀腺功能受損可導致胎兒死亡[23]。

3 甲狀腺自身抗體導致妊娠不良結局的機制

目前甲狀腺自身抗體導致妊娠不良結局的機制尚不明確。其可能機制有：①抗體直接損害胎盤：Mecacci F等[24 ]研究表明甲狀腺抗體影響胎盤激素或直接導致胎盤組織的損害，導致妊娠不良結局的發生。還有研究發現，透明帶與甲狀腺存在相似的抗原成分，可能引起免疫交叉反應，甲狀腺自身抗體陽性可影響胚胎的著床。②甲狀腺激素水平相對低下：甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性的人群，體內可能存在甲狀腺輕微損傷，導致甲狀腺激素輕微不足，但由于免疫調節作用來適應與滿足機體的需要，可使早期監測TSH、FT3、FT4均可在正常范圍。但事實上體內已存在甲狀腺激素水平相對低下，從而引起妊娠不良結局。③自身免疫異常：機體除甲狀腺自身抗體陽性外，也可能存在其他影響妊娠不良結局的自身抗體，如：抗心磷脂抗體、抗核抗體、狼瘡抗凝集物等。由于這種自身免疫異常可導致妊娠不良結局的發生。④高齡妊娠：隨著年齡增加，甲狀腺自身抗體陽性率明顯增加。眾所周知，年齡也是妊娠不良結局的危險因素。甲狀腺自身抗體陽性的高齡孕婦其妊娠不良結局是顯著增加的。

4 干預措施

目前對于妊娠期甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性者是否治療尚有爭議。但由于在妊娠期對甲狀腺激素的需求逐漸增高，所以在妊娠中期需要連續監測。在妊娠26～32w應至少檢測一次。如果發現TSH升高幅度超過了正常范圍，應及時給予治療[25]。

5 結論

綜上所述，TPOAb和/或TGAb陽性可增加妊娠不良結局，尤其是合并甲狀腺功能異常時風險更高。目前研究較成熟的是TPOAb和/或TGAb陽性可導致自然流產及早產，與妊娠期高血壓疾病、剖宮產、胎盤早剝、胎兒死亡等妊娠不良結局的研究較少，但研究結果多是TPOAb和/或TGAb陽性可增加妊娠期高血壓疾病、剖宮產、胎盤早剝、胎兒死亡等妊娠不良結局，但需后續大樣本的研究證實。故在妊娠期需篩查TPOAb、TGAb及甲狀腺功能，及時有效干預治療，以減少妊娠不良結局的發生。

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