結直腸癌肝轉移多學科治療進展

結直腸癌的發病率逐年升高，在全世界范圍內，它是腫瘤患者中引起死亡的主要原因之一。1/4的患者在被確診時已合并有轉移，而超過1/4的患者在行根治性結直腸癌術后發生轉移，在這些發生術后轉移的患者當中約有20%～30%為肝臟轉移[1]。研究表明[2]，結直腸癌患者根治術后發生異時性肝轉移大多在3年內發生。近幾年來，結直腸癌肝轉移（CRLM）已成為學者研究和討論的熱點，多學科綜合治療和轉化醫學概念的引入使CRLM患者的預后大大提高，本文就各種不同的治療方法進展進行綜述，以此引起了肝膽外科、胃腸外科、腫瘤內科、介入科、放療科等專科醫師的廣泛關注。以便于他們在診療過程中根據不同的患者制定個體化治療方案，不斷提高CRLM患者預后。

1外科手術治療

1.1手術適應證和禁忌證 國內2013版<<結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南>>對手術適應癥和禁忌癥作了如下總結[3]：其中手術適應癥首先是結直腸癌原發灶可以或已達到根治性切除要求；然后肝切除后估計剩余肝容積超過原肝容積30%～50%；最后要求患者可耐受手術，無肝外不可切除的轉移病變。禁忌證包括①結直腸癌原發病灶達不到根治性切除要求；②存在不可切除的肝外轉移灶；③估計肝切后殘肝容積不足以代償；④患者重要臟器功能下降，不可耐受手術。

1.2手術方式

1.2.1開放式手術 傳統的開放手術是最成熟的手術方式，當轉移病灶集中于半肝時可行半肝切除術，當病灶散發時，可采取肝段切除、規則或不規則肝葉切除術，畢新宇等[4]對123例CRLM患者的臨床資料回顧性分析，所采取的術式分別為肝楔形切除、肝不規則切除、肝段或半肝切除。全組患者存活率分別為87.2%（1年），35.6%（2年）及21.1%（5年）。證實手術切除是CRLM患者長期生存獲益的方式。

在外科邁進精準化的時代，精細肝臟外科理念融入了CRLM的治療中，包括術前對患者病情精確的評估，周密的手術計劃，精細的手術操作，術后精良的優質護理，CRLM病灶常為多發，肝臟切除范圍可涉及多個肝葉、肝段。如預計到術后剩余肝功能失代償就可能失去手術機會，而運用精細肝切除術可以最大化的保留正常肝組織，最徹底的腫瘤灶切除，術中出血量最少，術后肝功能異常最小化，可使患者獲得更多的切除機會，最快的恢復時間。陳天拓[5]等分別作傳統肝切除和精細肝切除療法對比，多項指標結果表明精細肝臟外科理念治療CRLM經濟性、安全性、有效性明顯優于傳統治療組。

1.2.2腹腔鏡手術 作為微創手術的一個分支，腹腔鏡技術主導著腹部外科發展的方向。當多數學者還在為到底是一期同切口手術還是二期不同切口治療結直腸癌同期肝轉移的病例展開討論時，腹腔鏡手術在結直腸腫瘤手術中的成熟應用為我們提供了另外又一個不錯的解決方案。趙允杉等[6]通過對比腹腔鏡同時手術組和開腹同時手術組的術后病例，發現5年生存率差異無統計學意義（P>0.05）。并發癥發生率差異無統計學意義（P>0.05），從而得出了腹腔鏡同時手術在結直腸癌同時性肝轉移患者中應用是安全可行的結論。

1.2.3達芬奇手術 由美國Intuitive Surgical公司研發生產的達芬奇（daVinci）手術系統發揚了腹腔鏡手術的優點，克服了其不足。其優勢包括：①3D高清圖像，可放大達到肉眼所不及的辯識度；②有四個機械臂，均由單人操作，不存在與助手配合不協調的問題；③仿真機械手腕關節多，高度靈活，可完成精確度更高、更復雜的操作；④術者可以采用坐位進行手術，對長時間手術可以減少術者的體力消耗。⑤學習周期短，對于一個無任何腹腔鏡手術的經驗的初學者，在短短的1～2w內就可以掌握有一定難度的手術。國外Giulianotti[7]等將達芬奇機器人手術系統應用于結直腸癌同時合并肝轉移的患者一期手術切除，證實該技術并不存在推廣的障礙。

1.2.4肝移植術 在國外肝移植目前被認為是治療CRLM一種相當的適應癥，1995年以前就曾有少數幾例CRLM患者接受肝移植術，因5年生存率不甚理想（僅18%）而被放棄。Hagness，Morren/M等[8]以21例CRLM患者為研究對象，均給予原發灶根治性切除，接受6周以上的化療，肝移植組1，3，5年生存率分別為95%，68%，和60%。這一令人振奮的結果大大超出了僅接受全身化療的對照組患者的療效，說明肝移植將有望成為CRLM患者新的外科手術治療方式。

2化學治療

2.1全身化療 多數文獻認為術前的新輔助化療能使患者獲再次手術機會，術后的傳統化療可鞏固手術療效，防治復發。使用的藥物有5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑等，5-FU/LV聯合伊立替康或奧沙利鉑、卡培他濱聯合奧沙利鉑為首選一線用藥方案，三個方案可單獨應用，前兩個方案可續貫使用，可使無法手術切除的CRLM平均生存時間延長獲益，可使腫瘤轉移灶出現早期退縮，分期下降而轉化為可手術切除。Nordlinger等對比單獨接受手術切除和術前、術后均給予FOLFOX4化療方案的CRLM患者療效，發現術后3年無疾病進展存活率分別為42%和33%，差異有統計學意義，因此認為術前、術后化療可有效防治CRLM術后腫瘤復發。

2.2區域化療 隨著血管介入學的興起，經皮穿刺肝動脈灌注化療（TAI）或化療栓塞術（TACE）一直是臨床公認的治療各類肝癌的首選方法，應用于以肝動脈為主要供血的腫瘤療效更佳，與全身化療相比到達腫瘤灶血效濃度更高，副反應更小。鄭志勇[9]臨床研究發現CRLM經TAI或TACE治療方案治療比常規全身靜脈化療更加有效，且不良反應更少，值得臨床推廣應用。

3放射治療

3.1立體定向放療（SBRT） 與常規放射治療相比，SBRT具有的優勢在于腫瘤靶區可以接受較常規高的劑量，并以其為焦點，劑量強度由中心區向周邊逐步下降，從而避免腫瘤周圍正常組織不必要的照射，大大提高了放療的效果。胡宗濤等[10]采用伽瑪刀治療大腸癌肝轉移患者，血清CEA為（38.4±11.5）ng/L，與之前（80.4±10.3）ng/L對比差異有統計學意義（P<0.05），CR+PR為73.3%，生存率分別為96.7%（3月）、83.3%（6月）、66.7%（12月）、43.3%（18月）。結論為伽瑪刀治療是CRLM新的治療手段。

3.2 125I粒子植入術 125I粒子為人工合成的新型放射源，發出的射線為穿透組織的能力最強，具有治療作用的Y射線，可以被鈦合金封裝成微型顆粒，半衰期約為2個月，可以在CT定位下植入腫瘤病灶，在輻射距離約為17mm范圍內對增殖活躍期的腫瘤細胞起抑制和殺滅作用。特點是：①微創，植入腫瘤后，只要做好適當防護，對患者和周圍人不產生副作用。②持續有效放療期長，可達半年甚至更久，療效顯著。彭晶晶[11]等行CT引導下植入125I粒子，治療前后腫瘤的最長徑基線明顯減小，差異有統計學意義（P<0.05），生存率分別為87.5%（1年）、75.0%（2年）。得出了125I粒子植人治療CRLM患者具有微創、安全、有效特點的結論。

4射頻消融治療（RFA）

射頻消融術在肝癌中治療的基本原理是射頻電流使腫瘤組織中正負離子產生高速震蕩、摩擦，機械能轉化為熱能，瘤體內形成105～115℃高溫，瘤細胞蛋白質遇高溫而出現凝固、變性、壞死。RFA可應用于開腹手術或腹腔鏡手術下進行，也可以在超聲或CT引導進行。各有特點和適應癥，臨床研究認為RFA單獨應用或聯合手術、化療效果滿意，邵子力等[12]認為雖然手術切除治療療效優于RFA，但對比直徑≤3cm單個病灶的兩組治療療效時發現RFA可在一定程度上替代手術切除。

5無水酒精注射（PEI）

大量文獻均報道PEI對原發和繼發的肝癌均有效，治療機理：①無水酒精在瘤體內可產生直接殺死癌細胞作用，②促使腫瘤組織脫水固定，蛋白質產生凝固、變性、壞死病理改變，腫瘤營養血管內皮細胞損傷，誘發血栓，阻斷供血，腫瘤細胞缺血壞死并纖維化，靶治療瘤灶體積萎縮。吳東德等[13]研究發現PEI治療后，CD4+T細胞絕對數量明顯上升，CD4+/CD8+上升為接近正常，免疫漂移恢復平衡，說明PEI治療對晚期肝癌患者發揮免疫治療作用。

6分子靶向治療

近10年來，分子靶向治療在腫瘤領域中碩果累累，是現代腫瘤史上取得的又一重大進展。與傳統細胞毒性藥物不同，分子靶向治療藥物以腫瘤為靶灶，有高度特異性，對正常細胞無明顯副作用或副作用很小，目前，臨床治療CRLM主要是單克隆性抗體類藥物，作用的靶點為血管內皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子受體（EGFR），抗-VEGF藥物以貝伐珠單抗為代表，抗-EGFR藥物有西妥昔單抗和帕尼單抗。鄭志勇[14]應用TACE分別聯合貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗治療CRLM，藥物不良反應和并發癥率與單純TACE組對比差異無顯著意義，5年生存率高于單純TACE組，差別有顯著性意義（P<0.05）（10.3%vs2.5%）。

7中醫中藥

多數的循證醫學證據認為，中藥對腫瘤細胞的殺滅作用并不顯著，但在提高機體免疫力、化療減毒增敏、延緩耐藥、防止種植轉移等療效上卻不可小覷。王清堅[15]治療轉移性肝癌患者中序貫給予手術、化療、消融、中醫治療。對比發現瘤體近期療效、疾病控制率、生存率、生存質量等指標治療組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），顯示了綜合序貫療法聯合中藥同步治療在冶療轉移性肝癌有令人信服的功效。

8結論和展望

綜上所述，結直腸癌肝轉移的治療手段多種多樣，各種手段方式各有優缺點，所涉及到的專科單獨的技術均有其局限和不足，而以手術治療為主聯合其它化療、放療、分子靶向治療、局部治療多種治療為輔的多學科團隊綜合治療模式可以提高5年生存率已得到廣大學者的認同，如何給每個患者提供最優個體化治療方案為CRLM患者提供了更多的手術切除和延長生存機會，合理選擇最優手術方案，合適恰當的靶向藥物、化療藥物和中醫中藥以及各種局部治療是肝轉移性實體瘤由可治走向能治愈的關鍵所在。目前，國內一些醫療機構已經建立了較為規范完善的結直腸癌專病多學科團隊（MDT）。我們期望這些腫瘤治療中心今后能提供更多相關的循癥醫學研究報告，為CRLM的多學科綜合治療找到更強有力的理論依據。

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編輯/許言