線粒體、Mfn2與腫瘤及細胞周期關系的研究

摘要：線粒體是真核細胞中的一類重要細胞器，除了作為能量產生的場所外，還參與包括腫瘤等多種疾病的發生與發展。線粒體融合蛋白2是定位于線粒體外膜并參與線粒體功能調節的一類高度保守的蛋白質。近年來對線粒體及相關因子的研究越來越成為學術界的熱點話題。

關鍵詞：線粒體；Mfn2；細胞周期；腫瘤細胞

隨著環境污染的加劇，惡性腫瘤的發病率逐年增加。1858年德國病理學先驅Virchow在《細胞病理學》中最先提出了腫瘤的細胞學說，指出腫瘤是細胞的疾病。現代腫瘤學認為，腫瘤是一類以細胞增殖加速和凋亡受阻為表現的細胞增殖周期紊亂性疾病，其發生與癌基因和抑癌基因的突變、信號傳導途徑的異常、細胞周期調節的紊亂等多種因素密切相關。

1 Mfn2與線粒體

線粒體融合蛋白2（mitofusin 2， Mfn2），是近年來由我國學者Chen利用差異顯示技術首次發現的一種與高血壓相關的基因；它定位于人1號染色體短臂的36.22位點，此位點是多種腫瘤的突變高發區。也有研究表明，該基因有抑制增殖的作用，所以又名增值抑制基因HSG。Mfn2是一種高度保守的GTP酶類，其作用位點為線粒體外膜，對調解線粒體形態、促進線粒體融合、調節線粒體代謝等有重要影響。

2 線粒體與腫瘤

線粒體（ mitochondria，Mt）是真核細胞中的一類重要細胞器，除了作為能量產生的場所外，還參與包括腫瘤等多種疾病的發生與發展。在分子生化、代謝遺傳水平上，正常細胞與腫瘤細胞的線粒體明顯不同，并且腫瘤細胞所具有的增殖異常、凋亡抵抗、免疫逃避等標志性特征也發現與線粒體密切相關[1]。

腫瘤的發生是在線粒體基因組與核基因組共同作用下完成的，線粒體基因組受到核基因組的指導及調控，但是在某些條件下，mtDNA也可以反作用于核基因組。這種逆行的調控可能與mtDNA突變、核基因組的表達受擾、呼吸功能或線粒體相關蛋白的合成受抑等多種因素有關[2]。

另外，Chen 等[3]在對3 種惡性程度和侵襲潛能不同的乳腺癌細胞系的線粒體差異蛋白質組學分析中，發現了新的具有診斷意義的相關蛋白。金姝[4]等發現作為定位在線粒體的腫瘤相關蛋白TAMP12具有促進腫瘤細胞增殖、抑制細胞凋亡的作用。蔡明等[5]的研究表明腫瘤組織線粒體呼吸鏈中復合酶活性降低。

3 線粒體與細胞周期

隨著對細胞周期研究的進展，越來越多的研究發現，幾乎所有腫瘤細胞都存在細胞周期調節基因不同程度的變化，而腫瘤細胞最顯著的特點就是持續處于細胞周期之中，故而越來越多的學者認為腫瘤可能是一類細胞周期疾病。線粒體是產生ATP的主要場所，ATP是生命活動的直接供能者，它不僅提供細胞周期順利進行所需的能量，還參與細胞周期的調節過程：細胞周期調節蛋白cyclins的降解需要依靠泛素依賴性的蛋白酶水解途徑降解失活，該途徑正是依賴ATP的非溶酶體蛋白降解機制。

線粒體中KATP通道的開放會對細胞周期產生影響：KATP通道開放能夠激活細胞外調節蛋白激酶（ERK），后者是細胞增殖的一種關鍵性蛋白，同時線粒體是反應性氧化物（ROS）的主要來源，ROS對ERK通路有激活作用，而ERK通路是進行細胞周期調節的重要途徑之一[6]。

同時細胞中的線粒體并不是一成不變的，它頻繁進行著融合及分裂，線粒體的形態隨著細胞周期的改變而發生著動態的變化：細胞進入G1期時，線粒體的狀態為網絡化，但當細胞周期進入S期時，線粒體則呈現為碎片狀[7]。

4 線粒體相關因子在腫瘤中的研究進展

線粒體基質中存在一種單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），有研究發現，其激活狀態可激發抑癌基因p53蛋白，同時激活的AMPK可使cyclin D1的mRNA和蛋白的表達降低，增加p21和p27的表達，將細胞周期阻滯 [8]。

王耀鐘、馬佳等研究發現，線粒體DNA的突變與口腔鱗狀細胞癌和淋巴腫瘤的發生發展有關，其突變有阻滯細胞周期的作用[9-10]。

Guo等[11]在血管平滑肌細胞中發現了與細胞周期和線粒體形態改變相關的蛋白--Mfn2。Mfn2高表達可以促進線粒體融合，同時使細胞周期阻滯在G1期。陳莉莉[12]等也發現Mfn2的表達量可以隨細胞周期的變化而改變。Mfn2過表達可使血管平滑肌細胞及乳腺癌、肝癌、膀胱癌等多種腫瘤的細胞周期發生停滯，從而延緩腫瘤的發生與發展。

5討論與展望

Mfn2作為一個新發現的增殖抑制基因，在多種腫瘤傳代細胞系中發現具有抑制腫瘤的作用。研究證實：Mfn2的N端有一個P21ras 的共同序列（N-DVKGYLSKVRGISEVL-C），此結構為Mfn2與Ras的相互作用提供了依據，Mfn2可以通過該序列抑制Ras活化，負向調控Ras-Raf-ERK信號通路[13]，從而抑制細胞增殖，阻滯細胞周期。作為一種新的增殖抑制基因，Mfn2在胰島素抵抗、心血管疾病、腫瘤、遺傳性運動和感覺神經疾病的發生、發展中起著重要作用，該基因的重要性越來越受到重視，但是它的作用機制仍不明確，對其在細胞增殖方面發揮的具體作用的進一步的研究，為我們了解疾病的發生、發展和診斷、治療提供新的線索和方法。

參考文獻：

[1] Hanahan D， Weinberg R A. Hallmarks of cancer： the next generation. Cell， 2011，

[2] Rafael G， Carmen G. Mitochondrial biogenesis and function： a regulatory cross-talk between two genomes[J]. Gene， 2001.

[3] Chen YW，Chou HC，Lyu PC，et al.Mitochondrial proteomics analysis of tumorigenic and metastatic breast cancer markers[J]. Funct Integr Genomics， 2011.

[4]金姝. 腫瘤抗原-線粒體蛋白12對腫瘤細胞增殖和凋亡的影響[J]. 現代免疫學， 2011.

[5]蔡明. 乳腺腫瘤組織氧分壓及線粒體功能的實驗研究[J]. 中國腫瘤臨床， 2011， 18：1131-1134.

[6]Wang X， Liu JZ， Hu JX， et al. ROS-activated p38 MAPK / ERK-Akt cascade plays a central role in palmitic acid-stimulated hepatocyte proliferation [J]. Free Radic Biol Med， 2011， 51（2）：539-551.

[7]Margineantu D H， Gregory Cox W， Sundell L， et al. Cell cycle dependent morphology changes and associated mitochondrial DNA redistribution in mitochondria of human cell lines. Mitochondrion， 2002， 1：425-435.

[8]Kim AY， Lee YS， Kim KH， et al. Adiponectin represses colon cancer cell proliferation via AdipoR1- and -R2-mediated AMPK activation [J]. Mol Endocrin 4：1441-1452

[9]王耀鐘，賈暮云，袁榮濤，等. 口腔鱗狀細胞癌線粒體DNA高變Ⅱ區及高變Ⅲ區突變的功能意義[J]. 華西口腔醫學雜志，2010，28（3）：254-256.

[10]馬佳，張慶，陳昌杰，等. 線粒體DNA缺失對人淋巴瘤Namalwa細胞生長和侵襲能力的影響[J]. 南方醫科大學學報，2013，02：188-192.

[11]Guo XM， Chen KH， Guo YH， et al. Mitofusin 2 triggers vascular smooth muscle cell apoptosis via mitochondrial death pathway [J]. Circ Res 2007， 101（11）：113-122.

[12]靳國青， 周煒， 黃晴， 等. 血管平滑肌細胞不同細胞周期中Mfn2的表達變化[J].廣東醫學， 2010， 09：1081-1083.

[13]Chen KH， Guo XM， Ma DL， et al. Dysregulation of HSG triggers vascular proliferative disorders [J]. Nat Cell Biol， 2004， 6（9）：807-808.

編輯/王敏