調節性T細胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用

摘要：腫瘤免疫抑制性細胞具有多種類型，尤其是調節性T細胞在腫瘤的形成及生長過程能發揮重要作用。Treg可以通過多種機制抑制免疫效應細胞的功能，其機制包括有：干擾效應細胞代謝功能、分泌抑制性細胞因子抑制效應細胞功能、分泌顆粒酶及穿孔素殺傷效應細胞等。因Treg在機體免疫調控中有重要意義，其為腫瘤免疫治療提供了新思維，具有良好臨床應用前景。

關鍵詞：調節性T細胞；腫瘤；免疫治療

就調節性T細胞而言，其屬于一類異質性群體，近些年發現了多Treg亞群，如CD4+CD25+Treg、Trl、Th3細胞等等，據相關報道來看，在大多腫瘤中發現最多為CD4+CD25+Treg，這些腫瘤群體有胃癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等等，CD4+CD25+Treg數量會受到腫瘤預后的影響[1]，因Treg可以通過多種機制抑制免疫效應細胞的功能，是腫瘤免疫逃逸的關鍵因素，因此本文對調節性T細胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用做分析探討，現分析如下：

1 調節性T細胞在腫瘤免疫中的作用

從腫瘤的局部來看，其調節性T細胞可通過多種機制抑制免疫效應細胞功能，從調節性T細胞在腫瘤免疫中的作用來看，其可包括四個方面：①分泌抑制性細胞因子作用。天然Treg可分泌多類免疫抑制性細胞因子，如TGF-β、IL-10，可通過IL-19依賴，從而抑制效應細胞功能[2]，就IL-110來看，還無法明確其是否為Treg抑制效應主要途徑。其次，Treg分泌的TGF-β在頭頸部腫瘤或淋巴瘤中存在，其可以對抗腫瘤免疫有明顯抑制作用，且LAK細胞功能也受調節性T細胞分泌的TGF-β抑制。據相關報道表明[3]，通過IL-1及TGF-β抑制樹突狀細胞，腫瘤Treg可調控人體抗腫瘤免疫功能。②Treg通過顆粒酶和穿孔素殺傷效應細胞，就顆粒酶和穿孔素來看，其兩者是介導CTL、NK等細胞殺傷作用主要分子，天然Treg可通過這兩者對靶細胞殺傷；據相關小鼠實驗來看，在進行調節性T細胞抑制抗腫瘤試驗中發現，顆粒酶B缺陷小鼠更有效地清除體內腫瘤細胞，而過繼回輸野生型小鼠可以部分有清除腫瘤細胞能力，穿孔素缺陷小鼠、過繼回輸顆粒酶B小鼠不能，故Treg通過顆粒酶和穿孔素殺傷效應細胞，達到抑制機體抗腫瘤免疫作用。③Treg通過干擾細胞代謝來影響效應細胞功能，其大致有三條途徑，①從Treg和效應T細胞來看，兩者生長均需要IL-2維持，且需要高水平IL-2維持，故導致兩者競爭大，造成微環境中IL-2缺乏，從而導致效應T細胞生長受抑，甚至凋亡；②Treg可產生兩種胞外酶，分別為CD73、CD39，通過產生這兩種胞外酶促進內腺苷生成，再通過和效應細胞表面腺苷受體A2A結合，從而可發揮出Treg抑制作用，且能抗增殖效應。③Treg可干擾T細胞代謝，原理為通過縫隙連接，Treg將大量cAMP轉移到效應T細胞內，從而達到干擾細胞代謝作用。

2 調節性T細胞在腫瘤免疫治療中的作用

2.1非特異性清除Treg 非特異性清除Treg包括有抗CD25單克隆抗體、Foxp3mRNA轉染的DCs、針對CD25的免疫毒素等等，從小鼠實驗來看[4]，小鼠機體內CD25抗體可以有效清除Treg，從而達到抑制腫瘤生長的目的，可增強抗腫瘤免疫，針對此實驗結果為腫瘤免疫治療提供了新思路。 2000年，Foss等人將白喉毒素和IL-2制成融合蛋白，并且在此些年后FDA批準了此融合蛋白可運用到治療中，僅限于白血病、CD25+T淋巴細胞瘤。此融合蛋白的作用是：其可以被IL-2R陽性細胞內化進，達到清除該細胞作用。其次，部分的化療藥物，諸如小劑量環磷酰胺，用此藥物也能夠達到清除機體Treg的作用。此外，CD25單克隆抗體聯用腫瘤抗原疫苗，不僅能收獲到清除腫瘤內Treg的作用，同時也可誘更強大的抗腫瘤免疫應答，也有另外文獻報道，腫瘤內部Treg被清除，其可以讓NK細胞過繼回輸得到提高，也能提高CTL過繼回輸，但只限于部分腫瘤中的效果較好。另一種治療思路為特異性Treg清除，但目前只發現這條治療思路有可行性，卻并未有實見療法予以證明。

2.2控制Treg數量及功能的腫瘤免疫治療 基于Foss的研究結果，也有部分人提出質疑，并實施研究表明，黑素瘤治療中使用Foss制作的融合蛋白，其無法收到良好效果，甚至有無效存在。針對此質疑目前也有多種解釋，在腫瘤免疫逃逸過程中，因多種因素加入到這個過程中，如果一些腫瘤疾病中非Treg免疫抑制機制占有了主導地位，那么單純的針對Treg不能收到良好療效。更多的研究則顯示，Treg清除治療作用是暫時的，人體內Treg受清除治療干預后Treg恢復速度會增快，甚至恢復到治療前的程度，因此針對于Treg清除治療效果不佳，也有學者提出，治療思路可轉變為控制Treg數量及功能，這對于此目前的治療思路中有多種，比如抑制Treg向腫瘤局部趨化和聚集、通過阻斷Treg細胞趨化相關分子及受體等，可以調控Treg細胞功能相關分子的活化，或者調控Treg細胞功能相關分子的效應，比如調控OX40、STAT3，從而來達到抑制Treg功能的目的。其次，可通過調節Treg細胞分化相關分子，達到抑制Treg分化的目的，如調控Foxp3等分子。再者，可以以Treg抑制效應T細胞的作用來提高效應T細胞抑制作用閾值，例如鋅指蛋白A20沉默的樹突狀細胞，其能夠對效應T細胞有誘導作用，可以對Treg抑制產生抗性，且抗性效果較好。此外，CTLA-4對Treg功能發揮有抑制作用，此種白細胞分化抗原，屬于重要的免疫應答負向調控分子，若阻斷此分子，則可以獲得增強人體免疫功能的作用。

3結論

從目前對Treg的相關研究來看，其研究所得結果和分析極大地豐富了人們對腫瘤免疫的認知，同時也對腫瘤免疫逃逸機制有了更多的了解。由此可以預見，在將來對調節性T細胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用研究中會有更多的突破，以突破來提供更多的免疫治療方案，從而獲取更多的治療選擇來改善患者預后。

參考文獻：

[1] 楊軍等.Th17細胞與CD4+CD25+調節性T細胞在兒童過敏性紫癜發病機制中的作用[J].臨床兒科雜志，2009

[2] 劉曉陽.急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者外周血CD4+CD25+調節性T細胞（Treg）水平的變化及臨床意義[J].中國實驗診斷學，2013

[3] 羅征秀.Foxp3表達與CD4+CD25+調節性T細胞在兒童哮喘發病中的作用[J].中華兒科雜志，2006

[4] 王盈.中國健康人外周血中具有CD4+CD25nt/hiCD127lo特征的調節性T細胞頻率[J].細胞與分子免疫學雜志，2007.

編輯/王海靜