多囊卵巢綜合征內分泌特征對子宮內膜的影響

摘要：目的 分析PCOS患者胰島素抵抗，高雄激素血癥，及肥胖等內分泌特征對PCOS子宮內膜的影響。方法 測定PCOS患者激素水平，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），子宮內膜做病理檢查，并進行分析。結果 IR與子宮內膜異常增生有關，差異有顯著的統計學意義；肥胖與子宮內膜異常增生有關，差異有統計學意義；有高雄激素血癥組子宮內膜異常增生率低，而無高雄激素血癥組子宮內膜異常增生率高的傾向，但差異無統計學意義。結論 高雄激素血癥、肥胖及IR-高胰島素血癥，是PCOS的內分泌特征，它們可直接影響子宮內膜，從而對PCOS子宮內膜異常增生造成一定的影響。

關鍵詞：PCOS；高雄激素血癥；胰島素抵抗；肥胖，子宮內膜增生

PCOS是一種內分泌紊亂，多種代謝異常的綜合征，臨床觀察到PCOS患者子宮內膜增殖癥發病率高。PCOS患者血清雄激素水平高，胰島素抵抗，高胰島素血癥及肥胖，子宮內膜長期處于這種內分泌狀態會發生什么病理變化。本人初探多囊卵巢綜合征內分泌特征對子宮內膜的影響。

1資料與方法

1.1一般資料 收集自2010～2012年30例因月經失調行診刮術的PCOS患者，將PCOS組根據病理結果進一步分為A（abnormal）組為子宮內膜有異常增生或癌變組，N（normal）組為正常子宮內膜組。分別比較其血清性激素、BMI、HOMA-IR。

1.2診斷標準 PCOS診斷標準根據修正2003年鹿特丹診斷標準。IR采用穩態模型（ HOMA）法計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），公式HOMA-IR=[Fins（μIu/ml）×FPG（mmol/L）]/22.5. 體重指數（BMI）=體重（kg）/（身高）2（m2）。根據2000年WHO對亞洲地區重新定義的肥胖標準；BMI﹥23為超重；BMI≥25為肥胖。子宮內膜病理學診斷標準：根據國際婦科病理學會（ISGP，1978）診斷標準。

1.3測定方法 化學發光法測定性激素六項；放射免疫法測定血清胰島素；氧化酶法測定空腹血糖。

1.4統計方法 采用SPSS14統計分析軟件，χ2檢驗相關等統計方法。

2結果

2.1 PCOS組有高雄激素血癥與無高雄激素血癥子宮內膜病理改變的比較 PCOS組中伴高雄激素血癥（hyperandrogenism，HA）20例，其中子宮內膜異常增生7例，子宮內膜正常的13例；無高雄激素血癥（non- hyperandrogenism，N-HA）10例，其中子宮內膜異常增生的6例，子宮內膜正常的4例，兩組比較無統計學差異，但有HA組子宮內膜異常增生率低，而N-HA組子宮內膜異常增生率高的傾向，見表1。

2.2 PCOS中IR與子宮內膜病理改變 PCOS中IR者16例，其中子宮內膜有異常增生的10例，正常子宮內膜6例；無IR（N-IR）者14例，其中子宮內膜有異常增生的3例，子宮內膜正常11例，IR與子宮內膜異常增生有關，P=0.004﹤0.01，差異有顯著的統計學意義，見表2。

2.3 PCOS中肥胖與非肥胖患者子宮內膜病理改變的比較 PCOS中肥胖患者共17例，其中子宮內膜有異常增生的10例，子宮內膜正常的7例；非肥胖患者共13例，其中子宮內膜有異常增生的3例，子宮內膜正常的10例，肥胖與子宮內膜異常增生有關，差異有統計學意義，見表3。

3討論

3.1高雄激素血癥對子宮內膜的影響 體外研究顯示，雄激素能抑制正常及子宮內膜異位癥患者的子宮內膜生長，不會引起子宮內膜增生，Rose等在體外培養發現，2×10-8，2×10-9mol的T對子宮內膜的抑制作用分別達到25%與35.5%。雄激素與雄激素受體結合后，能直接影響細胞DNA的合成，使細胞生長受抑制。而雄激素與胰島素共同作用于PCOS的子宮內膜時，則能促進子宮內膜生長，這可能是由于子宮內膜在高胰島素作用下，促進芳香化酶的活性，使雄激素轉化為雌激素，雄激素對內膜的抑制作用減少有關[1]。本研究資料分析結果表明PCOS中雄激素水平A組低于N組，但差異無統計學意義。因此，雄激素對PCOS患者子宮內膜的影響可能隨內環境的改變而改變，也可能隨個體遺傳不同而變化，

3.2高胰島素血癥-胰島素抵抗 胰島素作為一種多功能的蛋白質激素，有調節糖代謝的作用和促細胞生長作用。本研究中， IR與子宮內膜異常增生有關，且差異有顯著的統計學意義。

近年來一些研究[2]表明PCOS子宮內膜增殖癥腺上皮細胞表達胰島素受體高于正常對照組，提示高胰島素與子宮內膜上高表達的胰島素受體結合后發揮了作用。胰島素通過PI3K/Akt和（或）MEK/ERK信號傳導通路促進子宮內膜癌細胞增殖和遷移，抑制其凋亡[3]。胰島素在體內可能也是一種重要的生長調節因子，能通過促進其它生長因子的分泌或調節激素合成酶的活性而間接誘導細胞生長。①研究發現，胰島素能促進子宮內膜間質細胞合成與分泌IGF-I。胰島素與雌二醇在刺激子宮內膜增生作用有協同效應[4]。IGF-I與其受體結合后可促進細胞有絲分裂，刺激子宮內膜的增生[5]。②胰島素受體的酪氨酸受體通路與其他一些生長因子的受體激活途徑相同，可以被有酪氨酸激酶活性的生長因子受體所利用，從而激活其它生長因子。③胰島素還可能影響子宮內膜ER的表達，從而增加雌激素的作用。④Randolph等研究發現胰島素能促進子宮內膜P450芳香化酶的表達，而P450芳香化酶的高表達，將有利于雄激素在子宮內膜局部轉化為雌激素，發揮雌激素的促內膜增生作用。⑤胰島素與生長因子另外一個共同點是，胰島素與細胞表面的受體結合后可以刺激快速細胞內吞相（fluid phase endocytosis，FPE），有在PCOS患者高胰島素血癥的情況下，高胰島素促進FPE，使大量的營養成分進入細胞，為細胞有絲分裂提供能量，高胰島素血癥還可提高上皮細胞的能量利用，細胞內進入大量營養物質且能量利用能力增高可能刺激細胞增殖的信號轉導通路，可促進細胞增殖加快。⑥IR-高胰島素更易促進不穩定基因細胞增殖，卻并不增加對正常子宮內膜DNA的毒性作用[6]。

3.3肥胖 國外研究顯示PCOS患者中肥胖發生率達50%[7]。在本研究資料的30例PCOS患者中，17例肥胖患者，肥胖發生率達56.7%。并發現PCOS患者BMI與HOMA-IR存在著正相關。肥胖由于脂肪細胞肥大及數量增多，導致其分泌的激素的表達增強或減弱，從不同層次影響胰島素的效應，從而導致IR。

研究發現，脂肪細胞分泌的游離脂肪酸、瘦素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、抵抗素、脂聯素等與IR關系密切[8]。近來許多研究表明肥胖是子宮內膜癌的高危因素。徐望紅[9]在中國上海做了一個大范圍的流行病學調查，統計了自1997～2001年患子宮內膜癌的婦女，發現育齡期婦女的肥胖與子宮內膜癌的發病率有關，是子宮內膜癌發生的獨立危險因素。本研究結果為PCOS中肥胖患者的子宮內膜異常增生率高于非肥胖患者，差異有統計學意義。其原因可能為女性脂肪組織是雌激素腺外轉化的重要場所，脂肪組織中的芳香化酶可將T轉化為雌激素，肥胖患者腺外轉化增強，且肥胖可降低性血中激素結合球蛋白水平。

綜上所述： PCOS患者內分泌特征包括高雄激素血癥、肥胖及IR-高胰島素血癥，它們之間相互影響，形成代謝紊亂的惡性循環。它們不僅通過抑制排卵導致子宮內膜長期受雌激素作用導致增生異常，且它們可直接作用于子宮內膜，對PCOS患者子宮內膜異常增生有著重要作用。

參考文獻：

[1]陳詠健，李美芝，毛文偉，等.胰島素與雄激素對多囊卵巢綜合征患者子宮內膜體外生長的影響[J].中華醫學雜志2000，80（10）：759-760.

[2]姜艷華，陳詠健，李美芝.胰島素受體在多囊卵巢綜合征患者子宮內膜的表達與調控[J].中國要學與臨床，2006，6（3）：197-199.

[3]Wang Y，Zhu Y，Zhang L，et al.Insulin promotes proliferation，survival，and invasion in endometrial carcinoma by activating the MEK/ERK pathway[J].Cancer Lett，2012，（PMID：22459351）.

[4]李儒芝，林金芳，周劍萍.胰島素對子宮內膜間質細胞分泌IGF-1和IGFBP-1的影響[J].現代婦產科進展，2001，10（6）：411-413.

[5]Petridou E，Koukoulomatis P， Alexe DM，et al.Endometrial Cancer and the IGF System：A Case-Control Study in Greece [J].Oncology，2003，64（4）：341-345.

[6]Berstein LM，Kvatchevskaya JO，Poroshina TE.Insulin resistance， its consequences for the clinical course of the disease， and possibilities of correction in endometrial cancer[J]. Cancer Res Clin Oncol，2004，130（11）：687-693.

[7]Salehi M，Bravo-Vera R，Sheikh A，et al.Poretsky L.Pathogenesis of polycystic ovary syndrome： what is the role of obesity[J].Metabolism，2004，53：358-376.

[8]Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，et al.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature，2001，409：307-312.

[9]Xu WH，Xiang YB，Zhang W.Weight history and risk of endometrial cancer among Chinese women[J].Int J Epidemiol 2005，23：347-351.

編輯/申磊