遠隔缺血后適應的研究進展

摘要：遠隔缺血后處理尤其是肢體遠隔缺血后適應是在缺血后處理基礎上提出的新概念，因其對缺血（再灌注）損傷具有良好的保護作用，應用性強，且具有事后性，目前已成為研究保護器官缺血（再灌注）損傷方面的熱點。遠隔缺血后處理對缺血性腦卒中具有內源性保護作用，但其確切機制尚未完全闡明。因此，我們就遠隔缺血后適應對腦組織的缺血（再灌注）的保護作用及機制等研究進展進行綜述。

關鍵詞：遠隔缺血后適應；肢體缺血后適應；缺血再灌注；缺血性腦血管病；損傷；機制

缺血性腦血管病嚴重威脅著人類健康。研究有效可行的缺血性腦血管病的治療方法成為迫切需要。遠隔缺血后適應對器官缺血/再灌注（I∕R）損傷具有良好的保護作用，為目前研究熱點。

1 遠隔缺血后適應的發展及現狀

自1986年Murry等[1]首次提出\"缺血預適應\"后，大量學者對缺血處理進行了如火如荼的研究。1993年Przyklenk等[2]提出了\"遠程缺血預處理\"。但均由于疾病的不可預知性而受到局限。Zhao等[3]于2003年對犬心肌 I/R 研究中提出了\"缺血后適應\"。突破了必須在缺血前實施操作的局限。2005年，Kerendi等[4]通過在大鼠心肌I/R模型中，首次提出了\"遠隔缺血后適應\"。

2 遠隔缺血后適應與腦保護

腦組織對缺血極其敏感，經過漫長的探索，從心臟到腦，從動物到人體，大量學者發現四肢對缺血耐受性良好，于是遠隔肢體缺血后適應（Limb remote ischemic postconditioning，LIPC）成為研究熱點。2012年曹金強等[5]通過重復袖帶壓迫單側肢體，發現其對中心動脈壓無不利影響。同年王貝娜等[6]首次采用非侵襲性LIPC對臨床首次急性腦梗死患者治療，發現患者治療前后NIHSS評分、血清CRP水平差值顯著降低，說明短暫LIPC對急性腦梗死患者神經功能改善起到促進作用。但有學者認為，梗死體積減少并不代表神經功能可以恢復，原因可能是神經功能改善需要康復時間。故遠程缺血后適應在臨床是否具有長期的腦保護作用有待繼續研究。

3 遠程缺血后適應對缺血腦組織保護作用的機制

目前，遠隔缺血后適應在腦保護方面機制的研究剛起步，提出的觀點有以下幾方面：

3.1抗細胞凋亡 腦I∕R介導細胞的凋亡，是一個多途徑多因子參與的級聯反應過程。盧旭霞等[7]研究發現LIPC可以減少腦梗死體積，可能與減少皮質和基底節內質網應激誘導的凋亡蛋白CHOP、皮質Caspase-3的含量有關。

3.2抗氧化 Durukan A等[8]證實I∕R能產生大量氧自由基，引起細胞水腫、線粒體損害。趙瑾等[9]證實LIPC使MDA含量明顯降低、SOD活性明顯升高起到腦保護作用。

3.3抑制炎癥反應 炎癥是導致腦缺血損傷病理變化的重要因素。王靜等[10]通過對大鼠LIPC、IPC及聯合作用，發現各組均能減輕大鼠局灶性I/R損傷，TNF-a水平明顯低于I/R組。

3.4抑制NO釋放 彭蓓等[11]發現I/R后血清及CA1區的NO含量和NOS活性明顯增加，而LIPC后血清及CA1區的NO含量、血清NOS活性明顯降低，證明LIPC的腦保護作用與調節血清及腦內的NO和NOS有關。

3.5保護線粒體 生理條件下線粒體內存在著有效的抗氧化機制。李燕等利用鏈脲佐菌空腹腹腔注射制作糖尿病大鼠模型，進行非創傷性LIPC發現對腦和線粒體有明顯的保護作用。

3.6 激活K-ATP通道 K-ATP 通道在I/R損傷中的作用尚未清楚。沈佳等[12]通過LIPC在大鼠大腦I/R模型中發現mito K-ATP阻斷劑5-HD能取消LIPC的神經保護作用，推論mito K-ATP可能參與了LIPC在腦缺血的神經保護作用。

3.7增加內源性阿片受體激動劑釋放 沈佳等發現在LIPC中能能夠提高血漿強啡肽水平，其保護作用可被κ-阿片受體特異性拮抗劑逆轉，可能與LIPC誘導內源性阿片受體激動劑釋放有關。

3.8保護血腦屏障（BBB）通透性受損 BBB是血液與腦組織間的一種特殊屏障。高明清等發現LIPC可以減少腦梗死體積、腦水腫程度及反應BBB通透性的指標EB滲出量，證實了LIPC對大鼠腦I/R后BBB的破壞起到了保護作用。

3.9增加細胞因子 王麗華等[13]對急性腦梗死患者采用無創性LIPC，發現血清中BDNF含量較治療前明顯升高說明LIPC的腦保護機制可能與增加BDNF表達有關。

3.10影響細胞內信號轉導通路 此外，研究證實在LIPC中，可以通過PKC 、MAPK-ERK1/2、JAK-ATAT3信號通路發揮作用。然而是否可以激活Akt、Toll-MyD88或其他信號通路發揮保護作用，還需要大量實驗來證明。

4 小結與展望

遠隔缺血后適應具有事后性，可操作性強，可在相對缺血耐受的器官實施，損傷微小等優點。但其影響因素比較多，各器官組織的缺血耐受閾值不同，且存在個體差異。因此努力找到遠程缺血后適應保護作用最強的后適應方法：最佳阻斷/再灌注時間及間隔，循環次數、干預最佳時間點、多種方式聯合應用及潛在的研究機制等還有待繼續摸索。

參考文獻：

[1]Murry CE， Jennings RB， Reimer KA， et al. Preconditioning with ischemia：a lay of lethal cell injury in ischemic myocaidium[J].Circulation，1986.

[2]Przyklenk K， Bauer B， Ovize， et al. Regional ischemic preconditioning protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion[J].Circulation，1993.

[3]高明清.遠隔缺血后適應減輕大腦缺血再灌注損傷[J].中國衛生檢驗雜志，2012.

[4]韓冠平.JAK-STAT3信號通路在遠距缺血后處理減輕心肌缺血再灌注損傷中的作用[J].中華心血管雜志，2011.

[5]曹金強.遠隔肢體缺血適應對人體中心動脈壓的影響[J].中國老年學雜志，2012..

[6]王貝娜，神經功能恢復作用的臨床觀察。中風與神經疾病雜志。2012.

[7]盧旭霞，遠程缺血后適應對大鼠腦缺血-再灌注損傷的保護作用與CHOP和Caspase-3的關系[J].中國腦血管病雜志，2010.

[8]張曉峰，蛋白激酶C在電針預處理和遠程缺血后處理誘導腦保護中的作用[D].第四軍醫大學，2010.

[9]趙瑾，肢體缺血后處理對腦缺血-再灌注過氧化損傷的影響[J].蚌埠醫學院學報，2011.

[10]王靜，兩種不同后處理措施對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的影響[J].中華臨床醫師雜志，2013.

[11]彭蓓，一氧化氮參與肢體缺血后處理對全腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].臨床麻醉學雜志，2012.

[12]李燕，肢體缺血后處理對糖尿病大鼠腦缺血再灌注損傷線粒體結構和功能的影響[J].臨床神經病學雜志，2009.

[13]沈佳，MitoK-ATP和κ-阿片受體介導肢體缺血后處理對抗大鼠腦缺血/復灌損傷[J].中國應用生理學雜志，2009.

編輯/王敏