姜黃素治療肝纖維化研究進展

摘要：目的 總結姜黃素治療肝纖維化機制。方法 收集近5年關于姜黃素治療肝纖維化的文獻資料進行整理。結果 姜黃素有很好的治療肝纖維化的作用，通過影響HSC等。結論 姜黃素能夠達到減輕及逆轉肝纖維化進程，并對多環節、多靶點具有抑制，在治療上具有綜合優勢。

關鍵詞：肝纖維化；姜黃素；氧化應激

現代醫學中，肝纖維化被認為是各種慢性肝病向肝硬化發展的主要中間環節，但肝纖維化形成機制尚未明確，中藥姜黃可以有效控制肝纖維化的發展，姜黃素（ curcumin） 是從姜黃的根莖中提取的一種酚性色素，毒性低；近年來，多種臨床和實驗研究表明，姜黃素具有抗纖維化、抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性 ，本文主要從姜黃素減少氧化應激反應從而減少肝纖維化的角度進行論述。

1 肝纖維化形成機制及氧化應激反應

目前，肝纖維化較為廣泛認可的是肝細胞的慢性損傷、炎癥的不斷發生和組織的不斷修復造成了大量細胞外基質（ECM）的沉積導致肝細胞的纖維化，正常情況下，肝星狀細胞（HSC）通常處于靜息狀態，起著儲存脂肪和合成維生素A，和分泌多種膠原酶及少量細胞外基質等作用。當肝臟結構等發生改變時，導致星狀細胞活化，活化后的星狀細胞具有增殖、表達平滑肌A-肌動蛋白（ A-SMA ）調節收縮、分泌細胞因子、產生基質金屬蛋白酶及其抑制物、合成大量細胞外基質的功能[1]。星狀細胞被激活轉化為肌成纖維細胞，是肝纖維化發生、發展的核心環節和最后通路[2]。氧化應激（oxidative stress）為機體活性氧成分與抗氧化系統之間平衡失調應起的一系列適應性的反應，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。該反應涉及許多疾病，如動脈硬化癥、帕金森氏病和阿茲海默病。隨著氧化應激概念的提出，氧化應激（ROS）與肝纖維化，特別是與HSC激活的關系日益受到關注[3]。

2 姜黃素抗肝纖維化的作用機理

2.1姜黃素可促進正常HSC降解 國外Cubero等研究表明氧化應激可以誘導肝星狀細胞活化，活化后會產生膠原 [4]，還產生多種基質金屬蛋白酶（MMPs），并可以將裂解MMPS酶原活化， 還能合成MMPS活性調節因子，如合成的MMP-2 酶原的活化位于HSC的表面， 能降解W 型膠原， 因此提示活化的HSC可能會降解位于該細胞周圍的正常肝臟基質（主要是IV 型膠原）。調節ECM 降解[5]。減少MMP-2 表達可能是治療肝纖維化的有效方法之一。黃建賢等建立大鼠四氯化碳（CCl4） 肝纖維化模型， 以不同劑量姜黃素處理各模型動物，檢測肝組織纖維化程度和肝組織及HSC 基質金屬蛋白酶- 2（MMP-2） 的表達，研究顯示姜黃素治療可以抑制纖維化肝組織和肝星狀細胞MM P-2的表達，抑制CCl4 誘導的大鼠肝纖維化[6]。

國內劉景章等應用圖像分析法進行定量分析39例手術切除的肝組織標本回復引導半胱氨酸豐富蛋白含kazal基元（RECK）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的變化，基質金屬蛋白酶在肝纖維化的發生和發展中可能起重要作用[7]。

2.2姜黃素可誘導HSC 凋亡 人的HSC完全活化后，基本不會出現自然凋亡[8]。只有在當其蛋白合成或者轉錄被抑制的情況下， 才能夠觀察到線粒體驅動的凋亡，因此若HSC大量進入凋亡時期則有利于肝纖維的逆轉。平鍵等通過研究體外分離培養大鼠HSC，發現姜黃素能夠抑制Bc-l 2的表達，而促進B ax的表達，從而提高B ax /B c-l 2比值，提示姜黃素干預使得Bax-B ax同二聚體多于Bax-Bc-l 2異二聚體，而促進細胞凋亡，并且對二者的作用依賴于PPARC信號途徑， 是其誘導HSC 凋亡的重要機制[9]。

舒建昌等觀察姜黃素對體外培養肝星狀細胞（ HSC） 增殖與凋亡的影響，得出結論姜黃素可顯著抑制HSC 增殖， 呈時間和劑量依賴性 使細胞周期停滯于G2/M 期[10]。姜黃素還對D- 氨基半乳糖及卡介苗加脂多糖誘導的小鼠急性肝損傷有保護作用，誘導HSC凋亡[11-12]。

2.3姜黃素能夠有效提高肝臟內部分酶活性 超氧化物歧化酶SOD與谷胱甘肽過氧化物酶GSH- Px可以清除由活性氧和？OH誘發的脂質過氧化物，保護細胞膜結構和功能的完整性，楊開艷等研究姜黃素對脂多糖激活的小膠質細胞誘導型iNOS 表達的影響，結果表明20 Lmo l/ L 姜黃素能夠有效提高細胞SOD 和GSH- Px 的活性， 具有清除氧自由基、脂質過氧化物的能力[13]。

2.4姜黃素能夠誘導肝癌細胞凋亡 王偉章等研究姜黃素對人肝癌細胞Sk-hep-1體外抗癌作用， 得到姜黃素能夠抑制Sk-hep-1細胞增殖，并誘導其凋亡，推測可能是通過下調MDR1 mRNA的表達而起作用[14]。

2.5姜黃素可增強免疫、抗氧化 劉鵬等觀察姜黃素對免疫抑制小鼠免疫功能的調控作用，結果顯示姜黃素可提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬指數， 增加B細胞產生抗體能力， 還能夠增強免疫抑制小鼠脾淋巴細胞的增殖，對固有免疫和適應免疫均有一定的增強作用[15]。

在與其他多酚類化合物（ 白藜蘆醇和槲皮素） 比較， 發其能夠增加細胞內還原型谷胱甘肽水平，使得姜黃素在清除ROS 方面更快[16]。還原型谷胱甘肽水平能激活肝臟內多種酶從而促進糖、脂肪及蛋白質代謝，可通過巰基與體內的自由基結合，可以轉化成容易代謝的酸類物質從而加速自由基的排泄。

此外，目前有人體試驗表明， 即使以8 g/ d 持續給藥3 個月，也未發現明顯不良反應。

3 討論

從目前研究來看，姜黃素減少肝纖維化的作用機制還未足夠明確，但其效果毋庸置疑。姜黃素可以加速體內酸性物質代謝，誘導肝形狀細胞的凋亡，種種作用機制顯示姜黃素的價值，此外姜黃素對肝纖維化的治療起效時間、作用效果能達到何種程度，對不同病因導致的纖維化能否達到怎樣的效果，以及姜黃素可否與其他藥物結合共同治療肝纖維化，種種問題有待進一步實驗研究。

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編輯/蘇小梅