糖尿病和維生素D

糖尿病是最常見的內分泌疾病之一，臨床以慢性高血糖為主要特征。糖尿病根據病因及發病機制不同可分為4類。其中發病率最高的是2型糖尿病，其基本特征是胰島素抵抗和胰島β細胞功能下降[1]。而1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，免疫系統錯誤地攻擊并破壞自身胰島β細胞導致胰島素絕對缺乏[2]。其他還包括妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病。糖尿病的慢性并發癥有糖尿病視網膜病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病大血管病變，最終可導致失明、腎功能衰竭、腦卒中、心血管事件等，增加死亡率和（或）致殘率。預計到2035年，全球糖尿病患者數量將增漲至5.29億（來源于2013年國際糖尿病聯合會）。屆時，糖尿病及其并發癥將會是全人類健康的嚴重威脅。因此，對糖尿病預防及治療的探索需不斷進行。

維生素D是一種開環甾類化合物，脊椎動物和靈長類動物（包括人類）皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下轉變為膽骨化醇，即內源性維生素D3；植物中的麥角固醇（不能被人體吸收）經紫外線照射轉化為麥角骨化醇，即維生素D2，才能被人體吸收。維生素D2和D3都無生物活性，需經2次羥基化后才會有生物活性。第一次羥基化是經肝臟中的25-羥化酶（有線粒體的CYP27A1，微粒體的CYP2R1，CYP3A4及CYPJ3亞型）作用轉化為25-羥骨化醇[25（OH）D]，第二次羥基化是25（OH）D在腎臟近端小管上皮細胞中的1-α羥化酶（CYP27B1）作用下轉變成具有強生物活性的1，25-二羥骨化醇[1，25（OH）2D]，即活性維生素D。維生素D及其代謝產物需與特異性的維生素D結合蛋白（DBP）相結合才能在血液中進行轉運。活性維生素D及其代謝產物的生物活性均由維生素D受體（VDR）介導。VDR屬于類固醇激素核受體超家族成員，廣泛存在于體內組織和細胞中[3]。

自從20世紀80年代首次發現嚙齒類動物維生素D缺乏可抑制胰島素分泌，人們就開始不斷探索維生素D和糖尿病的關系。維生素D一度被認為可能是一種用于糖尿病預防和治療的新藥[3]。此后的發現，即VDR和DBP存在于胰腺組織（特別是存在于胰島β細胞）和各種免疫細胞中，更堅定了上述猜想。

1型糖尿病（T1DM）和維生素D

T1DM是兒童第二常見的慢性疾病，是一種自身免疫性疾病（由免疫介導的胰島β細胞破壞最終導致胰島素分泌不足），是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。

1.1維生素D和T1DM的遺傳易感性 1型糖尿病可能和位于12號染色體長臂1區3帶1亞帶-3亞帶（12q13.1-q13.3）上的CYP27B1基因多態性有關。CYP27B1基因多態性可能會使1-α羥化酶的表達減少，使得25（OH）D轉化成1，25（OH）2D減少，最終可能導致T1DM發病率上升[4-5]。有研究表明，VDR的等位基因變異是決定VDR表達多少的重要因素，并且也會影響VDR介導的免疫調節功能[6]。流行病學研究發現，VDR的BsmⅠ和ApaⅠ位點的基因多態性和我國臺灣人群T1DM的易感性有關[7]，并且在德國人和印度南部人群中也發現VDR基因多樣性與T1DM的易感性有關[8-9]。

1.2維生素D缺乏可能是T1DM的環境危險因子 1型糖尿病發病率和緯度有關，緯度越高，發病率也越高[10]。流行病學研究還發現T1DM的發病率還和季節有關[11]。我們都知道高緯度地區及冬春季節紫外線照射量較少，而紫外線可使皮膚中的7-脫氫膽固醇轉變為膽骨化醇，從而增加體內維生素D水平，而維生素D對自身免疫性疾病有保護性作用[12]。由此，我們猜測維生素D缺乏可能是T1DM的環境危險因子之一。

1.3維生素D可能介導T1DM免疫系統調節 越來越多證據表明1，25（OH）2D具有免疫調節功能[12-13]。VDR廣泛存在于各種免疫細胞（如單核細胞，淋巴細胞等）[14]；激活維生素D核受體后可通過細胞內某些通路影響轉錄功能，也可影響免疫細胞的增殖分化功能[15-16]。胰島β細胞暴露在炎性因子中可誘導內質網應激反應，導致細胞凋亡[17]。離體試驗表明，1，25（OH）2D 3補充可減少胰島β細胞表達IL-1β、IL-15 細胞因子和IP-10（IFN-γ誘導蛋白10）趨化因子，從而減少T淋巴細胞和巨噬細胞趨化、募集到胰島[18]。因此，我們猜測維生素D可通過免疫調節功能抑制自身免疫反應，防止T1DM發生。

1.4臨床干預試驗結論 一個包含4個病例對照研究和一個隊列研究的meta分析結果表明：嬰兒期維生素D補充相較于不補充可使T1DM發病風險顯著下降（合并OR 0.71，95%置信區間為0.60～0.84）[19]。并且還發現了兩者之間的量效關系：即越高劑量的補充可使T1D發病率越低。Stene等的研究發現，母親妊娠期補充魚肝油（富含維生素D）可使后代T1DM發病率降低[20]。

2型糖尿病（T2DM）和維生素D

T2DM患者占糖尿病患者總數的90%，其具體發病機制仍不清楚，可能與生活習慣和遺傳因素有關。

2.1維生素D和T2DM的遺傳易感性 DBP和VDR基因多態性與T2DM易感性有關。Hirai等[21]研究表明，在日本，T2DM患者和對照組相比，DBP基因位點上Gc1S/Gc2基因型頻率較高，而等位基因Gc1F的基因頻率較低。T2DM患者中ApaⅠ位點的aa基因型頻率有輕度升高；而BsmⅠ位點的bb基因型則與胰島素抵抗有關[22]。

2.2維生素D和T2DM患者的生活習慣 T2DM最常見的危險因子是肥胖。而肥胖常伴隨低維生素D水平[23]。可能原因是脂肪組織可存儲大量維生素D，并使其生物利用率下降。維生素D缺乏的肥胖患者與繼發性甲狀旁腺功能亢進有關，后者可導致T2DM的發生[24]。

2.3臨床干預試驗結論 一個包含21個前瞻性觀察性研究的meta分析結果顯示，循環25（OH）D水平和T2DM發病率呈顯著負相關，并且量效關系表明25（OH）D水平每升高10 nmol/L，T2DM發病率就下降4%（95%置信區間為3%～6%，P<0.0001）[25]。一個包含了15個隨機對照試驗的meta分析結果表明，在糖尿病患者或糖尿病前期患者中，維生素D補充相較于安慰劑可使空腹血糖下降0.32 mmol/L（95%置信區間為0.57～0.07 mmol/L），并可顯著改善胰島素抵抗程度[26]。

3妊娠期糖尿病（GDM）和維生素D

妊娠期糖尿病是指妊娠期出現β細胞功能紊亂和胰島素抵抗。研究表明妊娠期婦女更易發生維生素D缺乏[27]和胰島素抵抗[28]。Zhang等[29]發現25（OH）D水平每下降5ng/ml，GDM的風險就增加1.29倍。

4糖尿病并發癥和維生素D

4.1糖尿病微血管病變和維生素D Suzuki等的研究顯示維生素D缺乏與T2DM微血管病變相關[30]。Niaz的研究表明，糖尿病患者中糖尿病腎病者維生素D缺乏比例較非腎病者高；并且維生素D缺乏或不足與糖尿病腎病的發生有獨立的相關性[31]。在T2DM患者中，糖尿病視網膜病變嚴重程度和循環1，25（OH）2D3水平呈負相關[32]。

4.2糖尿病大血管病變和維生素D 維生素D及其類似物補充可能有助于改善糖尿病大血管病變。Sugen的研究表明，單次口服維生素D2 100，000IU 8 w后，與對照組相比，內皮細胞功能明顯改善（2.35% vs.0.06%；P=0.048）， 并且收縮壓及舒張壓均顯著下降[33]。Breslavsky 等的研究表明，糖尿病患者每天補充維生素D 1000U，12個月后，動脈僵硬度的評價指標之一中央動脈增強指數（AI）較對照組顯著下降（-7.00%vs. 0.31%；P=0.01）[34]。

4.3糖尿病神經病變和維生素D 糖尿病神經病變也和25（OH）D水平有關。51個糖尿病神經性疼痛患者補充維生素D后25（OH）D 水平從18 ng/mL增至30 ng/mL，并且神經性疼痛程度顯著下降[35]。

但目前維生素D補充對終點事件為糖尿病微血管病變、大血管病變及神經病變等慢性并發癥發生率的影響的證據尚不充足。

5總結

越來越多的研究使維生素D和糖尿病的聯系更緊密，特別是T1DM和T2DM。對于25（OH）D水平和T1DM或T2DM發病率的相關性，雖然各研究結果不一致，但總的趨勢表明兩者呈負相關。雖然大多動物研究和觀察性研究表明維生素D補充有助于預防或治療糖尿病及其并發癥。但動物研究結論應用到人類時需考慮各種混雜因素，如性別，年齡，生活方式及遺傳背景等。

為得出明確結論，仍需更多大范圍，長時間，大劑量補充，有合適的人群及終點指標的隨機對照試驗來證明維生素D在糖尿病及其并發癥防治過程中的作用。

參考文獻：

[1]D. LeRoith.Beta-cell dysfunction and insulin resistance in type 2 diabetes： role of metabolic and genetic abnormalities[J].Am J Med，2002，113 Suppl 6A：3S-11S.

[2]M. Knip，H. Siljander.Autoimmune mechanisms in type 1 diabetes[J].Autoimmun Rev，2008，7（7）：550-557.

[3]C. Mathieu，C. Gysemans，A. Giulietti，et al..Vitamin D and diabetes[J].Diabetologia，2005，48（7）：1247-1257.

[4]E. R. Lopez，K. Regulla，M. A. Pani，et al..CYP27B1 polymorphisms variants are associated with type 1 diabetes mellitus in Germans[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2004，89-90（1-5）：155-157.

[5]R. Bailey，J. D. Cooper，L. Zeitels，et al..Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes[J].Diabetes，2007，56（10）：2616-2621.

[6]B. W. Ogunkolade，B. J. Boucher，J. M. Prahl，et al..Vitamin D receptor （VDR） mRNA and VDR protein levels in relation to vitamin D status， insulin secretory capacity， and VDR genotype in Bangladeshi Asians[J].Diabetes，2002，51（7）：2294-2300.

[7]T. J. Chang，H. H. Lei，J. I. Yeh，et al..Vitamin D receptor gene polymorphisms influence susceptibility to type 1 diabetes mellitus in the Taiwanese population[J].Clin Endocrinol （Oxf），2000，52（5）：575-580.

[8]F. Pociot，M. F. McDermott.Genetics of type 1 diabetes mellitus[J].Genes Immun，2002，3（5）：235-249.

[9]M. A. Pani，M. Knapp，H. Donner，et al..Vitamin D receptor allele combinations influence genetic susceptibility to type 1 diabetes in Germans[J].Diabetes，2000，49（3）：504-507.

[10]M. Karvonen，M. Viik-Kajander，E. Moltchanova，et al..Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale （DiaMond） Project Group[J].Diabetes Care，2000，23（10）：1516-1526.

[11]M. Karvonen，V. Jantti，S. Muntoni，et al..Comparison of the seasonal pattern in the clinical onset of IDDM in Finland and Sardinia[J].Diabetes Care，1998，21（7）：1101-1109.

[12]M. T. Cantorna，B. D. Mahon.Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence[J].Exp Biol Med （Maywood），2004，229（11）：1136-1142.

[13]R. Bouillon，A. Verstuyf，D. Branisteanu，et al..[Immune modulation by vitamin D analogs in the prevention of autoimmune diseases][J].Verh K Acad Geneeskd Belg，1995，57（5）：371-385； discussion 385-377.

[14]C. M. Veldman，M. T. Cantorna，H. F. DeLuca.Expression of 1，25-dihydroxyvitamin D（3） receptor in the immune system[J].Arch Biochem Biophys，2000，374（2）：334-338.

[15]X. Dong，W. Lutz，T. M. Schroeder，et al..Regulation of relB in dendritic cells by means of modulated association of vitamin D receptor and histone deacetylase 3 with the promoter[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102（44）：16007-16012.

[16]G. Muthian，H. P. Raikwar，J. Rajasingh，et al..1，25 Dihydroxyvitamin-D3 modulates JAK-STAT pathway in IL-12/IFNgamma axis leading to Th1 response in experimental allergic encephalomyelitis[J].J Neurosci Res，2006，83（7）：1299-1309.

[17]D. L. Eizirik，A. K. Cardozo，M. Cnop.The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus[J].Endocr Rev，2008，29（1）：42-61.

[18]C. A. Gysemans，A. K. Cardozo，H. Callewaert，et al..1，25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets： implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice[J].Endocrinology，2005，146（4）：1956-1964.

[19]C. S. Zipitis，A. K. Akobeng.Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes： a systematic review and meta-analysis[J].Arch Dis Child，2008，93（6）：512-517.

[20]L. C. Stene，J. Ulriksen，P. Magnus，et al..Use of cod liver oil during pregnancy associated with lower risk of Type I diabetes in the offspring[J].Diabetologia，2000，43（9）：1093-1098.

[21]M. Hirai，S. Suzuki，Y. Hinokio，et al..Group specific component protein genotype is associated with NIDDM in Japan[J].Diabetologia，1998，41（6）：742-743.

[22]J. Y. Oh，E. Barrett-Connor.Association between vitamin D receptor polymorphism and type 2 diabetes or metabolic syndrome in community-dwelling older adults： the Rancho Bernardo Study[J].Metabolism，2002，51（3）：356-359.

[23]A. Zittermann.Vitamin D in preventive medicine： are we ignoring the evidence？[J].Br J Nutr，2003，89（5）：552-572.

[24]X. Palomer，J. M. Gonzalez-Clemente，F. Blanco-Vaca，et al..Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab，2008，10（3）：185-197.

[25]Y. Song，L. Wang，A. G. Pittas，et al..Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes： a meta-analysis of prospective studies[J].Diabetes Care，2013，36（5）：1422-1428.

[26]P. S. George，E. R. Pearson，M. D. Witham.Effect of vitamin D supplementation on glycaemic control and insulin resistance： a systematic review and meta-analysis[J].Diabet Med，2012，29（8）：e142-150.

[27]V. A. Holmes，M. S. Barnes，H. D. Alexander，et al..Vitamin D deficiency and insufficiency in pregnant women： a longitudinal study[J].Br J Nutr，2009，102（6）：876-881.

[28]Z. Maghbooli，A. Hossein-Nezhad，F. Karimi，et al..Correlation between vitamin D3 deficiency and insulin resistance in pregnancy[J].Diabetes Metab Res Rev，2008，24（1）：27-32.

[29]C. Zhang，C. Qiu，F. B. Hu，et al..Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus[J].PLoS One，2008，3（11）：3753.

[30]A. Suzuki，M. Kotake，Y. Ono，et al..Hypovitaminosis D in type 2 diabetes mellitus： Association with microvascular complications and type of treatment[J].Endocr J，2006，53（4）：503-510.

[31]V. A. Diaz，A. G. Mainous， 3rd，P. J. Carek，et al..The association of vitamin D deficiency and insufficiency with diabetic nephropathy： implications for health disparities[J].J Am Board Fam Med，2009，22（5）：521-527.

[32]H. Aksoy，F. Akcay，N. Kurtul，et al..Serum 1，25 dihydroxy vitamin D （1，25（OH）2D3）， 25 hydroxy vitamin D （25（OH）D） and parathormone levels in diabetic retinopathy[J].Clin Biochem，2000，33（1）：47-51.

[33]J. A. Sugden，J. I. Davies，M. D. Witham，et al..Vitamin D improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels[J].Diabet Med，2008，25（3）：320-325.

[34]A. Breslavsky，J. Frand，Z. Matas，et al..Effect of high doses of vitamin D on arterial properties， adiponectin， leptin and glucose homeostasis in type 2 diabetic patients[J].Clin Nutr，2013，32（6）：970-975.

[35]P. Lee，R. Chen.Vitamin D as an analgesic for patients with type 2 diabetes and neuropathic pain[J].Arch Intern Med，2008，168（7）：771-772.

編輯/肖慧