利巴韋林泡騰片處方及工藝研究

摘要：目的 研究利巴韋林泡騰片工藝及處方加適宜的輔料制成的泡騰片劑。方法 按利巴韋林泡騰片工藝進行篩選處方并進行研究以及樣品中試后質量合格。結果 中試合格，可作為放大生產的依據。結論 3批中試，各項質量指標均符合規定。說明本工藝重現性較好，切實可行，符合工業化要求。

關鍵詞：利巴韋林泡騰片；處方設計；生產制備工藝

1利巴韋林簡介

利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。原理：利巴韋林是一種prodrug藥物，當微生物遺傳載體類似于嘌呤RNA的核苷酸時，它會干擾病毒復制所需的RNA的代謝。適應癥：拉薩熱、幼兒呼吸道合胞病毒肺炎、甲型、乙型流感和副流感病毒感染、流行性出血熱、單純皰疹、麻疹、腮腺炎、水痘、帶狀皰疹。利巴韋林在國內主要用于兒科、傳染科和呼吸科等領域，其中，傳染科主要用于治療流行性出血熱和慢性丙型肝炎。

2國內外利巴韋林的發展概況

參照醫藥經濟報[1]，在丙型肝炎治療領域，利巴韋林絕對是一個舉足輕重的藥物。它與聚乙二醇化干擾素的聯合用藥是當前丙型肝炎的一線療法。利巴韋林又稱為三氮唑核苷或病毒唑，是一種能抑制核酸合成的廣譜抗病毒藥。上世紀70年代我國仿制成功，目前已有多種劑型在臨床使用。該藥由于療效確切，毒副作用較低，已被列入國家醫保甲類藥品。

目前，國內利巴韋林已上市的劑型包括粉針劑、注射劑、片劑（包括含片和分散片）、顆粒劑（包括泡騰顆粒）、口服溶液劑、膠囊劑、噴霧劑、滴眼劑、滴鼻劑和眼膏劑。其中，片劑和注射劑是傳統劑型，生產廠家也最多。

2.1美國FDA目前批準的劑型：口服制劑和霧化吸入劑

2.2歐盟EMEA批準上市的劑型僅有片劑

2.3泡騰片的優勢 泡騰片是近年來國外開發應用的一種新穎片劑。它與普通片劑的不同之處，就在于它還含有泡騰崩解劑，當泡騰片放入飲水中之后，在泡騰崩解劑的作用下，即刻產生大量氣泡（二氧化碳），使片劑迅速崩解和融化，有時崩解產生的氣泡還會使藥片在水中上下翻滾，加速其崩解和融化。片劑崩解時產生的二氧化碳部分溶解于飲水中，使飲水喝入口中時有汽水般的美感。優點：①便于保存和攜帶。②泡騰片劑崩解快速、服用方便、起效迅速。③生物利用度高，能提高臨床療效。④特別適用于兒童、老年人以及吞服藥丸困難的患者。⑤經過調味后的泡騰片，口味更佳，良藥不再苦口，使病人更樂于接受。⑥由于崩解產生的大量泡沫增加了藥物與病變部位的直接接觸，更好地發揮其療效作用，所以泡騰片還用于陰道疾病等的防治用藥。

2.4利巴韋林泡騰片的研究前提 反觀國內利巴韋林市場，可以看到國外最大的丙肝市場在國內并沒有得到充分挖掘。否則各種口服劑型不至于出現每況愈下的尷尬局面，因為只有口服劑型才適合如丙肝這樣需長期給藥的慢性疾病。根據國內最新的《丙肝防治指南》，PEG-IFN a與利巴韋林聯合應用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IFN a或復合IFN與利巴韋林聯合療法，均優于單用IFN a。而且只要檢測到HCV RNA陽性，即應開始抗病毒治療。

另據統計，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%，這樣全國抗-HCV陽性人數將達到3800萬人。根據國際衛生組織的數據，全球丙肝感染人群數量達到1.7億，每年新發病人數為300～400萬，按此比例計算，中國每年丙肝新發病人數將達到60萬。假如每1例新發病患者都能接受治療的話，則100 mg的利巴韋林片需要：60萬×800 mg/d×7 d×24 w/100 mg=8億片（其中800 mg是<指南>推薦每日劑量，療程為24 w），以0.3元/片計算，每年僅新發病例就需要2.4億元的利巴韋林口服劑型。也就是說僅丙肝這一適應癥每年的市場規模至少應增加2.4億元（僅為新發病例，還不包括需要治療的已轉為慢性丙肝的患者），而且主要是口服劑型受益。

且國內利巴韋林泡騰片在國內市場份額不大，鑒于泡騰片劑型的優勢，公司決定對利巴韋林泡騰片進行研究。

3對公司生產利巴韋林處方研究

3.1我公司生產的利巴韋林泡騰片，制成1000片的處方組成，見表1。

3.2制備工藝

3.2.1工藝

稱取處方量的利巴韋林、甘露醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉、阿司帕坦、聚維酮K30和3/8處方量的乳糖，混合均勻，用乙醇制粒，干燥，整粒，作為顆粒待用；取處方量的甜橙香精、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂和5/8處方量的乳糖加入上述顆粒中，混合均勻，測定中間體含量，壓片，包裝，即得。

3.3處方設計依據

3.3.1規格 目前已上市的口服固體制劑規格較多，有20 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg，我們選擇150 mg/片的規格。

3.3.2輔料選擇 本品為泡騰片劑型，主要使用甘露醇和乳糖作為可溶性填充劑，枸櫞酸和碳酸氫鈉作為泡騰崩解劑，加入阿斯巴甜和甜橙香精矯味。

甘露醇味甜，有清涼感，作為填充劑口感好，乳糖的可壓性好，有利于泡騰片的成型。利巴韋林本身無臭無味，加入少量阿司帕坦和甜橙香精即可得到較好的矯味效果。

3.3.3處方篩選 按100片的用量，設計了幾種處方，分別進行制粒，壓片，以顆粒性狀、片劑外觀、崩解時間及口感等作為指標，進行綜合評價，以確定合理的處方、工藝，見表2。

結論：綜合考察各項指標，結果表明處方R6的工藝較為理想，接下來按照R6處方工藝制備樣品，通過初步影響因素分別考察其穩定性。

3.3.4影響因素試驗 按照上述處方6制備樣品1000片，所得樣品分別于溫度40℃、60℃；濕度92.5%RH、75%RH及光照度（4500±500）Lx五個條件下放置，于5 d、10 d取樣檢測，所得數據與0 d測定數據相比， 結論：經對處方6初步的影響因素考察，本處方穩定，可行，因此我們采取處方6做進一步放大生產試驗。

3.4利巴韋林泡騰片中試樣品的制備 按照最終確定的片劑處方及工藝，制備3批放大樣品，批量10000片，批號為20130112、20130115、20130117。

4結論

參考利巴韋林泡騰顆粒的國家藥品標準[2]以及中國藥典2010年版[3]進行本品的性狀、鑒別、酸度、崩解時限、有關物質、含量測定、微生物限度等項目檢測，三批樣品（20130112、20130115、20130117）各項質量指標均符合規定。說明本工藝重現性較好，切實可行，符合工業化要求。

參考文獻：

[1]中國藥物與臨床[J].醫藥經濟報，2006，68.

[2]利巴韋林泡騰顆粒國家藥品標準[S].標準號：WS1-（X-266）-2003Z.

[3]國家藥典委員會.利巴韋林國家藥品標準[S].中國藥典，2010.

編輯/肖慧