尼莫地平軟膠囊穩定性的研究

尼莫地平（ NMP） 為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，由德國拜爾（Bayer）公司研制上市，目前我國有十幾個廠家生產。因其易滲透血腦屏障，具有選擇性擴張腦血管，增加腦血流量[1]，顯著逆轉基底動脈和脊髓前動脈痙攣的作用，對于蛛網膜下腔出血（SAH） 引起的血管痙攣，尼莫地平是唯一可有效降低缺血性功能障礙發病率和死亡率的治療藥物[2，3]。臨床上用于治療高血壓、中風、偏頭痛、蛛網膜下腔出血及其它腦出血疾病，是目前腦血管治療的首選藥物，特別對老年性癡呆具有較高的臨床應用價值。尼莫地平軟膠囊是由南通華山藥業有限公司自主研發的化學6類新藥，為了更好地控制該藥品的質量，保證臨床用藥的安全性、有效性，并為有效期提供依據，參考2005年版《中國藥典》二部附錄有關藥物穩定性指導原則[4]和尼莫地平軟膠囊的質量標準對其該制劑的穩定性進行全面考查。

1 儀器與試藥

LC-20A高效液相色譜儀，LC-solution色譜數據系統，島津中國；色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（ 250 mm × 4. 6 mm， 5 μm）；SHH-150SD藥品穩定性試驗箱，重慶市永生試驗儀器廠；BP211D電子天平，賽多利斯天平有限公司；ZRS-SG溶出儀，天津大學儀器廠。

尼莫地平對照品購自中國藥品生物制品檢定所、尼莫地平軟膠囊（市售包裝，批號： 041121、041123、041125） 南通華山藥業有限公司；乙睛為色譜純（美國天地公司） ；水為超純水；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 含量測定

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（ 250 mm × 4. 6 mm， 5 μm）；流動相：甲醇-水（70 ： 30 ） ；檢測波長：237 nm；流速：1.0 mL/min；進樣量： 20 μL。在此色譜條件下，理論塔板數按尼莫地平峰計算應不低于2000，色譜圖見圖1。

2.1.2 測定法[5] 避光操作，取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于尼莫地平20 mg），置100 mL量瓶中，加流動相適量，超聲30 min使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取尼莫地平對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋成每1 mL中約含20 μg的溶液，作為對照品溶液。分別精密取供試品溶液和對照品溶液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算供試品中C21H26N2O7。

2.2 有關物質[6] 避光操作，取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于尼莫地平10 mg），置100 mL容量瓶中，加流動相適量，超聲30 min使溶解，放至室溫，加流動相稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取上述溶液l mL置100 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下色譜條件精密量取對照溶液20 μL，注人液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰為滿量程的10%～20%；再精密量取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖如顯雜質峰，量取各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液主峰面積的2倍（2.0%）。

2.3 溶出度 避光操作，取本品，照溶出度測定法（中國藥典2005年版二部附錄XC第二法）， 以0.1 mol/L的鹽酸900 mL為溶出介質，轉速為100轉/min，依法操作，經1 h時，取溶液10 mL，濾過，精密量取續濾液5 mL置10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液。另取對照品適量用50%甲醇0.1 mol/L的鹽酸水溶液超聲30 min溶解后，加50%甲醇0.1 mol/L的鹽酸水溶液制成每1 mL中約含10 μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2005版二部附錄ⅣA），在360 nm的波長處測定吸光度，計算每粒的溶出量。限度為表示量的70%，應符合規定。

2.4 影響因素試驗[7]

2.4.1 光照射試驗 將本品去外包裝置燈檢臺下，光照強度為4000Lx，放置10d，分別于第5、10 d取樣分析，并于0d樣品比較，見表1。

2.4 2 高溫試驗 將本品去外包裝，置40 ℃恒溫箱中，放置10d，分別于5、10d取樣分析，并與0d樣品比較，見表1。

2.4 3 高濕試驗 取本品，除去包裝置恒濕（75%RH）恒溫（25 ℃）密閉器皿中，放置10d，于5、10d取樣分析，并與0d樣品比較，見表1。

表1表明，尼莫地平軟膠囊在光照和高溫條件下均比較穩定，各項指標與0d相比無明顯變化，在高濕條件下連續放置10d，有沉淀析出，溶出度有所降低，其他各項指標與0d相比無明顯差異，提示本品應密閉保存。

2.5 加速試驗 將本品按與上市包裝條件包裝好（批號： 041121、041123、041125），置裝有飽和氯化鈉溶液的干燥器中，放在40 ℃的恒溫箱中6個月，分別于1、2、3、6個月取樣分析，并與0d樣品比較，見表2，表明加速試驗6個月本品的性狀、含量、溶出度和有關物質均未發生明顯變化，各項指標與0月相比基本一致。

2.6長期試驗 將本品（批號：041121、041123、041125）按與上市包裝條件包裝好，于室溫下放置，分別于3、6、9、12、18、24、36個月取樣分析，并于0d的樣品比較，結果見表3，表明本品性狀、含量、溶出度和有關物質均未發生明顯變化，說明本品較穩定，在自然條件下有效期可定為2年。見表3。

3 討論

本實驗利用HPLC技術結合化學動力學原理，采用中國藥典規定的方法，對影響尼莫地平軟膠囊穩定性的相關因素進行考察。試驗結果表明建立的色譜條件穩定、可行；本軟膠囊在4500 Lx光照度條件下放置比較穩定；40 ℃下放置會使膠皮失水變硬，但性狀及有關物質均未發生明顯變化；75%RH濕度下放置，有沉淀析出，有關物質未發生明顯變化，溶出度有所降低；表明本品密封置陰涼處保存。加速實6個月和長期試驗結果各項指標均無改變，說明本品在具有外包裝情況下的穩定性良好，為本制劑的生產，儲存和臨床使用提供了科學依據。

參考文獻：

[1]肖莉，張韻慧，崔穎，等.尼莫地平聚乳酸微球的制備及其藥劑學性質[J].中國醫院藥學雜志， 2008，28（3）：194-198

[2]Rivlin RS. Historical perspective on the use of garlic[J].J Nutr，2001，131（3）：951S.

[3]Xiong R，Lu W，Li J，et al.Preparation and characterization of intravenously injectable nimodipine nanosuspension[J].International Journal of Pharmaceutics，2008，350（1/2） ： 338-343.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].北京：化學工業出版社，2005：附錄199-201

[5]邵孟霞，賈紅梅，王振.HPLC法測定尼莫地平緩釋片中尼莫地平含量[J].藥品鑒定，2012， 19（23）：89-90

[6]郝桂明，華蓮，唐素芳.HPLC 法測定尼莫地平軟膠囊的含量及有關物質[J].藥物分析雜志2012，32（3）：464-467

[7]黃利，金描真，呂華沖，等.莫達非尼膠囊穩定性的研究[J].中國醫藥指南，2012，10（25）：3-6.

編輯/許言