蟲類活血化瘀藥治療缺血性腦卒中藥理作用機制

摘要：本文根據近年來有統計學意義的資料，對蟲類活血化瘀藥物治療缺血性腦卒中的機制進行綜述與評價，顯示了蟲類活血化瘀藥物在缺血性腦卒中治療中的肯定作用。

關鍵詞：蟲類活血化瘀藥；缺血性腦卒中；藥理機制

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke）又稱腦梗死（cerebral infarction），常由大腦血液供應受阻，缺血、缺氧而引起局部腦組織缺血性壞死所致[1]。具有發病率高、致殘率高、致死率高的特點。2005年我國衛生部官方數據顯示，卒中是中國第二常見的致死疾病，每年城鎮地區每100 000人中116.63人死于卒中，鄉村地區111.74人[2]。在所有腦卒中患者中缺血性腦卒中占75%～ 85%[3]，占很大比例，因此受到了全球各國醫學界的關注。

目前的西醫治療中，溶栓治療是急性期缺血性腦卒中的主要有效療法[4]，溶栓治療的目的是盡可能在有限時間內挽救缺血半暗帶，使血栓溶解，堵塞腦動脈再通，梗死區血供恢復，防止缺血腦組織發生不可逆損傷。溶栓治療有嚴格的時間窗，目前國際公認的溶栓時間窗起病3～4.5 h，大多數患者都有可能因溶栓時間窗的限制而失去了寶貴的治療機會，據有關統計，在臨床實踐中僅有1%～3%的腦卒中患者能得到溶栓治療[5]。

目前西醫治療的局限性給中醫藥治療提供了很大空間，歷來中醫理論認為缺血性腦卒中發病核心多屬\"痰瘀互結\"、\"氣虛血瘀\"證，\"血瘀\"等，由此提出了中醫藥治療的基本大法-活血化瘀。而近年來興起的中醫絡病理論[6]，認為腦絡郁滯、虛滯可引起腦脈絡瘀塞、腦氣絡損傷，最終出現腦神失用。按照\"絡以通為用\"的治療原則，認為\"活血化瘀通絡\"仍作為缺血性腦卒中的最主要治療方法。

活血化瘀通絡的中藥首推蟲類通絡藥。蟲類藥特性具有搜風熄風、攻逐走竄，通經達絡，又有解痙止痛、活血祛瘀、行氣和血等功效和治療作用，且蟲類藥效用優良可靠，乃草木、礦石之類所不能比擬，易被臨床廣泛使用。隨著人類對蟲類藥的研究深入，它們的活血化瘀、疏經通絡功效也已得到現代醫學的證實。目前臨床上運用全蝎、蜈蚣、地蟞蟲、蘄蛇、水蛭、地龍、白花蛇等治療缺血性腦卒中。目前上市的臨床廣為使用的代表性藥物有通心絡膠囊和疏血通注射液（水蛭、地龍）等。

現代藥理研究證實它們治療缺血性腦卒中的機制主要有。

1對血液流變學的影響

缺血性腦卒中往往伴隨有血液流變學改變，即高纖維蛋白原血癥。由于血漿黏度主要是由纖維蛋白原和球蛋白的影響最為重要，因此降低纖維蛋白原濃度是改善血液流變學及血漿黏度的重要手段。陳興泳等用疏血通（水蛭、地龍）與復方丹參做對照，結果顯示不同部位不同嚴重程度的腦梗死，疏血通注射液治療可顯著改善NIHSS評分，總有效率達93.3%，明顯優于復方丹參組，在血液流變學（包括全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率、纖維蛋白原等）指標方面均較治療前明顯降低。王風仙等對進展性腦梗死患者50 例在常規治療的基礎上加用水蛭丸，研究表明水蛭丸治療進展性腦梗死患者30d后，其臨床療效及NIHSS評分與對照組比較差異有統計學意義。實驗研究表明蟲類藥中的地龍含有蚓激酶，蚓激酶含有纖維蛋白溶解酶和纖維蛋白溶酶原激活劑，可以降解纖維蛋白原和纖維蛋白[7]。全蝎及其提取液使纖維蛋白原含量明顯減少，臨床上可用從蝮蛇和蘄蛇毒汁中提取一種有效成分，它是一種分解酶，可以激活纖維蛋白溶解系統，使血栓溶解。

2對凝血、纖溶、血小板聚集的影響：

研究表明：在急性腦血栓形成時，缺血、缺氧因素可使纖溶酶原激活物抑制劑（PAI） 活性明顯升高而組織型纖溶酶原激活物（t-PA）活性明顯下降，前者可促進血栓的形成，而后者可激活血栓中纖溶酶原，使血栓加速溶解[8]。蟲類藥使用可刺激血管內皮細胞釋放 t-PA。臨床研究證實，全蝎及其提取液對其可通過促進纖溶、抗血栓的形成；由水蛭、地龍組成的復方制劑可明顯降低急性腦梗死動物血液中的PAI水平，明顯提高t-PA活性對維持腦缺血后纖溶平衡具有重要意義，具有抗血栓的作用[9，14]。同樣，實驗研究證實[10]，蟲類藥中的水蛭治療瘀血所致的病證是因為水蛭素可阻止凝血酶作用，從而阻礙血液凝固，進一步研究發現：蟲類活血化瘀復方制劑通過升高血漿AT-Ⅲ的活性，增強血漿中抗凝物質的活性，凝血酶被滅活，使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白減少，從而抑制血小板活化聚集。不僅如此，在凝血方面，水蛭素直接靶向凝血酶，防止纖維蛋白原和血細胞結合形成血凝塊，有效防止血栓的擴大。在抗血小板聚集方面，實驗研究發現由水蛭、黃芪、地龍配伍[15-16]，可明顯降低血小板聚集性，增強大鼠代償性升高NO的能力及明顯降低氧化脂質，從而達到抗血栓形成的目的，起到腦保護作用并防止缺血而造成的一系列病理損害。地龍具有較強的抗凝作用，能顯著延長凝血各項指標，且呈明顯量效關系，且能降低血液的黏度，抑制血栓形成。蟲類藥能夠很好保護和促進內皮細胞修復，抑制血管平滑肌細胞增殖和血漿內皮素水平，增加血管內皮細胞NO含量。蟲類藥可促進纖溶，抑制凝血酶，抑制血小板聚集，從而發揮抗栓作用。

3對腦神經的保護機制

腦缺血后可誘導神經細胞發生凋亡，細胞凋亡是由基因控制的細胞自主性程序性死亡。一旦發生腦缺血缺氧其中缺血瀑布效應之一就是興奮性毒性氨基酸（主要是谷氨酸） 大量進入神經細胞內，使NMDA 受體被持續激活，引起Ca2+超載，繼而引起細胞損傷；激活氧化酶，產生活性氧化產物；從而激活Caspase-3 和Bax 并抑制Bcl-2基因表達，導致細胞凋亡發生。上述缺血瀑布級聯反應可最終引起神經元及其他細胞的壞死和凋亡。研究中發現在腦缺血半影區的皮質、皮層下、海馬區的神經細胞的細胞漿和細胞膜高表達Bcl22、Bax 蛋白。經過蟲類活血化瘀藥后，Bcl22蛋白表達增高、Bax 蛋白表達降低和TUNEL 陽性細胞數減少，提示蟲類活血化瘀藥增強缺血預處理誘導的腦缺血耐受，進而保護腦細胞。

在腦缺血模型中，研究發現缺血病灶周邊區及海馬等Caspase mRNA 及其相應的蛋白高表達。而細胞凋亡的核心所在就是Caspase-3，而Fas 死亡因子、腫瘤壞死因子等各種凋亡因素均需要激活Caspase-3 才能發揮作用，乃至腦細胞發生不可逆的凋亡[11]。因此缺血后神經細胞凋亡的有效抑制對保護神經元意義重大。實驗研究[12]發現蟲類活血藥能抑制Caspase-3轉錄及表達，從而抑制細胞凋亡，發揮缺血腦保護作用。蟲類復方制劑通心絡膠囊即是通過抑制Caspase 蛋白酶級聯反應（Caspase-3）及C- fos介導的凋亡途徑來減少缺血神經細胞損傷，發揮抗凋亡作用，從而達到保護神經作用。

中樞神經系統具有的自我保護作用，在腦缺血缺氧后，腦組織在發生上述級聯損傷的同時，自我保護作用進一步被激活了，其中BDNF反應性增強，這是機體早期神經元對缺血、缺氧自我保護的一個重要內容[17]。而動物實驗證實，急性缺血性腦卒中應用蟲類活血藥治療，在測定缺血后3 h、24 h BDNF 的表達水平均高于對照組。其中高劑量組表達優勢一直持續至缺血后7 d。可見蟲類活血藥對大鼠腦缺血區BDNF 基因及蛋白水平的表達有促進和延長效應，這表明蟲類活血藥物神經保護的作用機制之一可能通過增強機體內源性保護機制而達到。

4對缺血再灌注的影響

蟲類藥復方制劑代表通心絡膠囊通過抑制粒細胞表面黏附蛋白及黏附分子-1的表達的從而減少白細胞的浸潤，以減輕缺血再灌注損傷；同樣可通過對缺血早期小膠質細胞的活化抑制，減少神經毒性物質的釋放，使環氧化酶的活性抑制，減少氧自由基的數量；還可增強Na+-K+泵活性，減輕鈣超載；并且可以加快氧自由基清除，減輕脂質過氧化作用來減輕缺血再灌注損傷[18-19]。

5其他

此外，在動物與臨床研究中均發現，含蟲類活血化瘀藥復方制劑的通心絡膠囊通過抑制急性腦梗死后患者血漿內皮素的表達，升高降鈣素基因相關肽，血管舒張，增加病灶周邊腦血流量，從而改善患者的血流動力學，它也能降低腦梗死患者血脂水平（包括三酰甘油及膽固醇的含量），從而降低血黏稠和血流阻力，使腦血流量增加；動物實驗同時顯示出它具有誘導腦梗死后的血管生成作用。它具有促進血管內皮生長因子表達，利于缺血后血管的再生。

6蟲類藥在缺血性卒中的應用

蟲類藥在活血通絡治療中存在明顯優勢，在臨床中廣為使用。有報道表明，戴其軍等應用三蟲膠囊（焙水蛭、炙地龍、炙蜈蚣按1∶4∶2比例）治療92例腦梗死患者，結果顯示，治療后D-二聚體明顯下降，療效比丹參對照組有統計學差異，三蟲膠囊具有較強降低纖維蛋白原的作用，有效改善NIHSS評分。李建勇等在缺血性卒中常規治療的基礎上，加用地龍、全蝎、水蛭、僵蠶等，結果表明[20]，治療組臨床治愈率明顯優于對照組，在神經功能缺損程度及血液流變學指標等方面治療組亦優于對照組，且未見明顯不良反應。

對中風的證型多樣，疾病分期不同應辨證施治，通常對于痰瘀阻絡型，當以豁痰開竅、息風通絡治療；陽亢腑實型，治以平肝息風化瘀為則；氣虛血滯型，治以益氣活血通絡，不同證型，不同疾病分期配以不同的蟲類藥，發揮各自獨特的藥理作用。有學者[13，18]認為中風急性期（7 d內）熱毒熾盛，故應選用藥性偏涼之蟲類藥為主，可隨證加減，推薦地龍、全蝎、僵蠶等，要慎用蜈蚣。肢體偏癱者建議選用全蝎、土鱉蟲、水蛭等。口眼歪斜常選用蟬蛻、全蝎、僵蠶。通絡強度依次：水蛭、白花蛇、全蝎、蜈蚣、穿山甲、土鱉蟲、烏梢蛇、僵蠶、蟬蛻。故正確的應用蟲類藥更好發揮其獨特的作用特點和功效。蟲類藥在缺血性卒中中廣泛應用對中風患者的盡快恢復具有重要的價值。

綜上所訴，蟲類活血化瘀藥從古至今廣泛應用在臨床各科，對許多常規藥物不能解決的頑疾，蟲類活血化瘀藥往往能顯示其獨特的藥力，尤其在治療腦梗死方面更是彰顯其卓越功效，隨著絡病理論的提出，蟲類活血化瘀藥物的活血與通絡作用越來越受到人們重視，蟲類藥物的多靶點，多種機制參與也成為了研究的熱點，眾多臨床和實驗研究提示蟲類活血化瘀藥物藥理作用廣泛，對腦血栓形成的關鍵因素如血液流變學，凝血、纖溶系統、血小板聚集有明確的影響，幾乎涵蓋了腦血栓形成的全部機制，如可有效降低纖維蛋白原濃度，激活血栓中纖溶酶原，阻止凝血酶作用，抑制血小板活化聚集，從而抑制血栓形成，在抑制細胞凋亡、促進腦血管新生方面對腦神經細胞具有保護作用，并且可有效改善神經功能缺損，促進康復。而對缺血再灌注的影響也使其在腦血管疾病的預防、治療、康復方面有廣泛的應用前景。但是蟲類藥種類繁多，有共性之處，也有其個性的特點，難以以偏概全，如何深入研究各種蟲類藥材深層次的作用機理，合理配伍，開拓臨床應用的范圍，減少其毒性作用，在人類疾病的防治中發揮更加卓越的作用，更好服務于臨床，是廣大中醫藥工作者面臨的新課題。

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編輯/張燕