細胞因子失衡與腎臟纖維化

摘要：腎臟纖維化幾乎是每一種類型慢性腎臟病的必然結果。其機制十分復雜，目前認為致纖維化細胞因子與抗纖維化細胞因子失衡是其發生發展的重要機制

關鍵詞：細胞因子；腎臟纖維化；Smad家族；HGF

細胞外基質異常增多和過度沉積是慢性腎臟病的必然結果，這將導致腎臟纖維化[1]。在腎臟纖維化的發生發展過程中存在多種細胞通路，眾多的促纖維化因子參與了腎臟纖維化的發生發展過程，其中TGF-β 介導的腎小管 上皮細胞轉分化（ EMT）起著核心作用[2]，而內源性的抗纖維化因子在對抗TGF-β/Smad信號所介導的纖維化過程中已日漸受到重視。

1 Smad家族與腎臟纖維化

目前已知有十多種致纖維化因子，如各種細胞因子、激素和血流動力學因素等，參與腎臟纖維化過程。但TGF-β及其下游Smad信號在腎臟纖維化中起核心作用。無論是在動物模型和人類中，TGF-β上調幾乎存在于所有CKD中。在體外，TGF-β作為唯一因素可以刺激腎小球系膜細胞，間質成纖維細胞和腎小管上皮細胞激活成轉化，而產生細胞外基質。相反，通過各種方法抑制TGF-β 所致的腎臟纖維化，可防止腎功能逐漸喪失。TGF-β 的信號轉導也是一個會聚通路，直接或間接地影響其他纖維化因子。通過各種機制，這些smad蛋白拮抗劑有效抑制smad蛋白介導的基因轉錄，從而安全保護組織不受那些無謂的TGF-β反應的影響。最近研究表明，SnoN和Ski確實逐步減少腎臟纖維化，提示smad蛋白拮抗劑缺失是放大TGF-β信號的重要機制。此時，TGF-β/smad信號以沒有約束、失控的方式進行傳導，這可能與腫瘤發生過程中抑癌基因的作用缺失相似。最近有研究提示TGF-β1過度表達轉基因小鼠主要通過TGF-β抗炎活性抑制了腎臟纖維化病變過程。TGF-β的致纖維化和抗炎作用使得單純抑制TGF-β的治療應用陷入了兩難境地。為了解決此類問題，人開發了作用于TGF-β的下游效應器為靶點的替代方法。抑制結締組織生長因子或抑制smad7信號傳遞來抑制smad信號通路可為其中選擇[3]。

2基質降解酶與腎臟纖維化

在正常組織中基質的產生和降解處于動態平衡中。人們通常認為腎臟纖維化與基質的生產過剩與降解缺陷有關。腎組織產生許多蛋白酶，其中纖維蛋白溶酶原/纖維蛋白溶酶和基質金屬蛋白酶（MMP）系統構成蛋白水解網絡。它們可以降解基質蛋白的所有組分，從而減輕腎臟纖維化。但是，最近研究表明組織型纖溶酶原激活物（tpA）的 消融劑在梗阻性腎病中卻抑制腎間質纖維化發展。tpA在梗阻性腎病中的致病作用主要取決于其誘導的MMP-9基因表達能力。MNP-9破壞腎小管基底膜的完整性，從而導致腎小管EMT的發展。纖維蛋白酶，絲氨酸蛋白酶可以直接降解基質蛋白和激活基質金屬蛋白酶，這可能減輕腎臟纖維化。然而纖維蛋白酶原 基因敲除卻不加重梗阻性腎臟纖維化，提示此酶有致病作用。最近一項研究還提示MNP-3誘導Rab 1的表達，這將導致細胞活性氧增加加并促進EMT[4]。

3肝細胞生長因子（HGF）與腎臟纖維化

HGF是腎臟和其它器官中存在的內源性抗纖維化因子，在器官受到各種損傷后，有顯著的促進組織修復和再生。在許多方面肝細胞生長因子和TGF-β對腎臟細胞作用是完全相反的[5]。HGF通常有間質來源的細胞產生，如腎小球系膜細胞、內皮細胞、間質成纖維細胞和巨噬細胞等。HGF與受體結合引起酪氨酸激酶活化，激活細胞內多個信號的級聯反應。因此，HGF是一種多效性生長因子。炎性介質（白介素-1，TNF-2，TGF- β）、去甲腎上腺素等可誘導HGF的自身及受體表達的提高，并通分內分泌、自分泌、旁分泌等方式發揮作用。在體外，HGF可有效地抑制TGF-β介導的肌纖維母細胞活化從而抑制腎小球系膜及間質纖維化，并阻止腎小管上皮細胞轉分化。現已證明HGF阻斷了間質中成纖維細胞Smad 2/3核轉移，上調smad蛋白轉錄輔助阻遏物TGIF轉錄，誘導SNON蛋白在腎小管上皮細胞表達，從而抑制腎臟纖維化。實驗證明在各種慢性腎臟病如梗阻腎、殘腎、糖尿病腎病動物模型中，外源性肝細胞生長因子或其基因注射可改善腎臟纖維化、保護腎功能[6]。

總上所述，腎臟纖維化過程極其復雜。與健康的傷口愈合相比，腎小管上皮細胞轉分化是發生在腎臟纖維化中的獨特事件，這可能造成腎損傷并愈合失敗。而這與致纖維化/抑制纖維化細胞因子失衡有關。這就提示我們在疾病的多個階段調整兩者間達到動態平衡可能對抑制腎臟纖維化有事半功倍的效果。

參考文獻：

[1]You Hualiu. Renal fibrosis： New insights into the pathogenesis and therapeutics[J].Kidney international，2006，69：213-217.

[2]Rosemarie M. The role of EMT in renal fibrosis[J].Cell and Tissue Research Jan，2012，volume，347：103-116.

[3]Wang W，HuangXR，et al. Signaling mechanism of TGF-β in prevention of renal inflammation：role of samd7[J].J Am soc nephrol，2005，16：1371-1383.

[4]Edgtton KL，Gow RW，et al.Plasmin is not protective in experimental renal interstitial fibrosis[J]. Kidney int，2004，66：68-76.

[5]Yang J，Liu Y，et al.A novel mechanism by which HGF blocks EMT[J].J Am Soc Nephrol 2005，16：68-78.

[6]Liu Y.HGF in kidney fribrosis： therpeutical potential and mechanism of action[J].Am J Physiol Renal Physiol，2004，278（1）：F7-F16.

編輯/肖慧