術前肝硬化評分對原發性肝細胞癌病人預后的影響

原發性肝癌是惡性程度最高的惡性腫瘤之一，且發病率有逐年上升的趨勢。原發性肝癌的病因分為：病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉毒素以及其他原因。國內原發性肝癌主要見于長期乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的慢性感染及其導致的肝硬化。正常肝臟有巨大的儲備功能和再生能力，即使切除80%的肝組織，余肝再生之后可維持機體的需要[1]。原發性肝癌病人術后最主要的死亡原因是肝功能衰竭[2]，而肝硬化患者是肝臟的儲備功能降低，導致肝癌治療適應癥縮小。對于原發性肝癌，人們更多關心患者的預后，而影響原發性肝癌患者術后的主要因素為：腫瘤大小、門靜脈轉移、肝硬化程度、術前肝功能評分。隨著肝臟外科手術技術的提升，人們越來越關心手術后患者的生存率。因此，術前肝硬化評分以及肝功能分級有可能使患者的手術適應癥擴大，并為患者選擇最佳的治療方案，改善患者預后。

事實上，從臨床特征（如性別、肝硬化、升高血清轉氨酶、高HBV負載），到各種預后分子標記，在慢性乙型肝炎相關性HCC患者（HBV-HCC）中發現了大量的高危因素。大多數患者即使在根治性肝癌切除術后，仍會出現早期或晚期復發。最近，肝硬化肝臟標本組織學評價方法是肝切除后肝細胞癌復發。然而，這些測量肝硬化取決于可用的肝切除術后肝組織或特殊工具（Fibroscan）。雖然HBV-HCC常常是肝硬化發展的臨床終末期疾病，但是，這些肝硬化評分系統在HBV-HCC患者中的的預測價值卻尚未完全闡明。因此，在本研究中，我們調查了這些評分方法對HBV-HCC患者的總體生存和復發風險的術前預測作用。

1肝硬化

肝硬化是指各種肝病發展的晚期階段，病理上以肝臟彌漫性纖維化、再生結節和假小葉形成為特征。1994年國際肝病信息小組將肝硬化分為3型：①小結節性肝硬化，結節大小相仿，直徑小于3mm；②大結節性肝硬化，結節大小不等，一般平均大于3mm，最大結節直徑可達5cm以上；③大小結節混合性肝硬化，上述兩種同時存在。肝硬化進展的主要特點是：肝功能減退（主要指失代償）和門靜脈高壓。肝功能減退主要臨床特征：白蛋白降低、膽紅素上升、凝血酶原時間延長。門靜脈高壓的主要臨床特征：門-體側支循環開放，脾功能亢進，腹水以及肝性腦病的出現。肝臟穿刺術，這是術前診斷肝纖維化的程度的金標準，但肝臟穿刺術檢查有一定的風險，如膽瘺、出血、腫瘤播散等，且陽性率低。

2肝纖維化

對于肝硬化的診斷主要靠血常規、肝功能、血清免疫學（AFP）檢查，影像學檢查，肝穿刺活組織檢查以及術中活組織檢查。

血清天冬氨酸氨基轉移酶水平（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT），正常情況下存在于肝細胞內，在各種原因導致肝細胞損害后，肝細胞破裂入血，導致血中AST、ALT水平急劇上升，ADe Ritis描述血清AST水平、ALT之間的比例。雖然最初被描述為急性病毒性肝炎的特征，ALT通常高AST，后來其他作者發現在酒精性肝炎，AST/ALT通常也會高。Mona Botros[3]等人提到，在慢性病毒性疾病如慢性病毒性肝炎和慢性酒精中毒以及非酒精脂肪肝、AST/ALT升高可預測的長期并發癥，包括肝纖維化、肝硬化。利用AST/ALT的比值預測肝硬化程度，肝硬化達到一定程度時，谷丙轉氨酶的測量值會迅速上升，甚至超過谷草轉氨酶。AST/ALT比率在肝硬化患者高于無肝硬化患者。通常認為經過長期檢測，AST/ALT比率≥1被認為患者有肝硬化，敏感性為53.2%。然而，肝硬化引起門靜脈高壓，脾功能亢進，導致血小板計數減少。因此，除了AST/ALT比值，同時應考慮血小板計數，利用兩種得分來評估患者是否存在肝硬化，AST/ALT比值≥1結合血小板計數< 150000/mm3可以識別嚴重纖維化或肝硬化患者（階段3和4）的陽性預測值為93.1%。敏感性、特異性和陰性預測值分別為41.2%，99.1%，和85.0%。患者ALT/AST比值<1或血小板計數>150000/mm3，這些實驗室參數無法預測肝纖維化階段。當然，肝炎后肝硬化患者，HBV-DNA定量也是一個獨立的因素，因為高DNA定量比低DNA定量患者表現出更活躍的炎癥。盡管他們得到治療，但高DNA定量患者總體生存率低。C.D.M. Witjes等[4]認為，慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA定量和AST對原發性肝細胞癌患者的預后有一定的評估作用。在他們的研究中，只有50%的患者可以接受手術，其他患者均無法行手術治療。惡性程度高的患者，通常無法行手術治療，因為原發性肝細胞肝癌的背景下，有肝纖維化或者肝硬化，肝硬化減少肝臟的再生能力，導致患者死于術后肝功能衰竭[2]，因此并不是每一個肝癌患者都適合切除。

Poynard T[5]等人結合年齡和血小板計數，Poynard T等人認為血清血小板濃度顯著和年齡的兩個主要因素，獨立與纖維化的存在和/或組織活動。一個簡單的評分稱為AP index，結合年齡和血小板計數。年齡得分+血小板計數得分[×103/μl] 年齡得分：<30歲為0分；30～39歲為1分；40～49歲為2分；50～59歲為3分；60～69歲為4分；≥70歲為5分；血小板計數得分：≥225計0分；200～224計1分；175～199計2分；150～174計3分；125～149計4分；<125計5分。在明顯的組織學病炎性組織病變（中度到重度纖維化肝硬化），AP得分為6分，特異性為0.93，敏感性為0.52%。因此，一個簡單的評分結合年齡和血小板計數的活動的準確預測和纖維化患者感染丙型肝炎病毒。當達到6分，由于其較高的預測值可以避免行肝穿刺活檢。然而，陰性預測值沒有高到足以防止肝活檢患者的得分較低。

Wai CT[6]等人研究構建一個簡單的模型組成的常規實驗室數據預測嚴重的肝纖維化、肝硬化。他們也是使用術前血清檢查結果對肝硬化評分，具體的公示為：（AST/upper limit of normal AST）×（100/platelet count[×103/μl]） ，被成為ARPI評分。APRI預測肝纖維化、肝硬化是0.80和0.89，使用優化的截止值顯著纖維化和肝硬化可以準確預測在51%，81%的患者。APRI顯著預測肝纖維化、肝硬化的驗證集分別為0.88和0.94。總之，研究表明，對長期慢性肝炎的病人是否有明顯的肝纖維化、肝硬化，一個簡單的指數使用實驗室結果可以有高度的準確性。

隨著高分辨率的CT和MRI，韋勇等人研究中[7]，將CT肝硬化分級方法：I級：肝臟形態正常或輕度變形，無門脈高壓；II級：肝容積略縮小，脾輕度增大，或有2～3項輕度門靜脈高壓征；III級：肝實質密度不均；呈結節狀，有3～4項門靜脈高壓征并有少量腹腔積液；Ⅳ級：肝實質密度不均，可見明顯結節，肝邊緣不光整，呈/鋸齒狀，肝裂明顯增寬>2cm，肝容積明顯縮小，有明顯的門靜脈高壓征（ 4項以上）并有大量腹腔積液。肝硬化分級越高患者生存率越低。

3討論

在當前的研究中，所有非侵入性纖維化測試評估（AAR， CDS， AP index， Pohl score， and APRI）來自四個容易、可用的實驗室參數，即AST、ALT、plate-let計數、凝血酶原時間（INR）。簡單的纖維化測試還未廣泛應用于臨床實踐。在當前的研究中，我們證實了診斷精度報告被切斷的CDS，AP in-dex， Pohl score， and APRI，但AAR不是評估顯著纖維化或肝硬化的特有的指標。Wai et al報道AAR在預測的準確性顯著纖維化（AUROC 0.60）、肝硬化（AUROC 0.76）陽性率低。在Giannini研究中，肝硬化的診斷主要是臨床肝硬化門脈高壓的跡象或更高級的病人基礎上。

另外，研究人員發現，慢性丙型肝炎的肝纖維化與血小板計數呈負相關。血小板減少癥在晚期肝纖維化患者可能解釋門靜脈高壓導致的血小板池脾臟腫大，丙肝病毒會抑制骨髓，減少肝促血小板生成素的生產。只有少數研究慢性丙型肝炎使用血小板計數評估肝纖維化。我們同意，簡單、溫和的診斷準確性，但中級階段的纖維化測試限制了他們的應用程序。總的來說，簡單的纖維化測試評分在這項研究中不太準確的預測比預測肝硬化嚴重纖維化，而且他們也發現可靠地排除明顯的纖維化。然而，APRI 1.5和血小板計數可以識別顯著慢性肝炎后纖維化。總之，通過使用特定的截止點，當不能施行肝穿刺時，臨床上慢性肝炎的重要階段（如肝硬化）可以使用簡單的模型。

4結論

大量的證據證明，術前血清生化檢查和一些臨床特點可能是預測肝癌預后的潛在因素。所有的術前評估，都關聯著臨床病理變量，如患者年齡、總膽紅素、白蛋白、血小板計數、肌酸酐、國際標準化比值和腫瘤大小。其中年齡可作為肝炎后肝硬化發展的獨立因素，而其他因素如總膽紅素、白蛋白、血小板、國際標準化比值均為出現肝纖維化或者肝硬化、肝功能下降的表現，因此，可靠和經濟的術前血清生化評分結果對肝臟外科醫生分層肝癌切除術后不同風險的患者術后復發具有吸引力。

參考文獻：

[1]Meyers WC.Neophlasms of the liver.In：Sabiston DC，eds.Testbook of Surgery.13rd.Philadelphia：Saunders.1986：1079

[2]李國輝，李錦清，張亞奇，等.600例肝切除術后治療肝癌的效果[J].中華腫瘤雜志 1995，17（2）：125.

[3]The De Ritis Ratio：The Test of Time.Mona Botros，Kenneth A Sikaris Clin Biochem Rev.2013 November；34（3）： 117-130

[4]Witjes CD1，IJzermans JN，van der Eijk AA，Hansen BE，Verhoef C，de Man RA：Quantitative HBV DNA and AST are strong predictors for survival after HCC detection in chronic HBV patients.Neth J Med. 2011 Nov-Dec；69（11）：508-513.

[5]Poynard T，Bedossa P： Age and platelet count： a simple index for predicting the presence of histological lesions in patients with antibodies to hepatitis C virus. METAVIR and CLINIVIR Cooperative Study Groups.J Viral Hepat 1997，4：199-208

[6]Wai CT，Greenson JK，Fontana RJ， Ka lbfleisch JD，Marrero JA，Conjeevaram HS， et al： A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.Hepatology 2003，38：518-26

[7]韋勇，涂蓉，陳忠明，等.萬江花肝硬化CT分級評估肝癌介入治療肝儲備功能及預后研究，2010，12，20.編輯/申磊