胃腸道間質瘤臨床病理分析及診治分析

摘要：目的 探討胃腸道間質瘤的臨床病理特征、免疫組化特點、生物學行為以及診治情況。方法 采用免疫組化SP法檢測29例胃腸道間質瘤CD117，CD34，SMA、Desmin、NSE、S100等蛋白的表達情況，并進行臨床病理分析。結果 29例胃腸道間質瘤CD117陽性表達26例占89.7%，CD34陽性表達21例，占72.4%。隨訪18例患者，有8例復發或死亡，其中NSE和（或）S100蛋白陽性表達6例。在潛在惡性和惡性患者CD117、CD34、SMA、NSE、S100等蛋白的表達與良性患者有明顯差異，但Desmin的表達兩者沒有差異。結論 胃腸道間質瘤CD117及CD34是較特異的標記物。NSE、S100蛋白陽性表達者在判定惡性時需高度重視，應行根治性切除。

關鍵詞： 胃腸道間質瘤； 臨床病理； 免疫組織化學； 治療

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor， GIST）是一種免疫表型上表達CD117（ckit蛋白），遺傳學上存在頻發性ckit基因突變，具有特殊的組織學、免疫表型以及分子遺傳學特點，并且在其生物學行為判斷上具有一定難度和預后的不確定性[1]。本研究對GIST的臨床病理特點及免疫表型特征、生物學行為及治療等方面作探討。

1資料與方法

1.1 一般資料 收集本院經手術切除并經病理診斷為胃腸道間質瘤病例29例，男17例，女12例。年齡31～63歲，中位年齡50歲。胃22例，占75.9%；腸道7例，占24.1%。主要癥狀有腹部疼痛、腹部包塊、嘔血和（或）黑便，部分病例還有食欲不振、腸梗阻、腹瀉和體重下降等癥狀。并對所有病例進行隨訪。

1.2 方法 標本經4%甲醛固定，石蠟包埋，常規切片，HE染色；采用SP法進行免疫組化染色檢測CD117，CD34，SMA、Desmin、NSE、S100蛋白，試劑由福建邁新生物技術有限公司提供，實驗常規設置陰性和陽性對照。CD117、S100以細胞質和（或）細胞膜著色為陽性，CD34，SMA、Desmin、NSE以細胞質著色為陽性。

1.3 生物學行為判斷 按WHO（2002）軟組織腫瘤分類的腫瘤生物學行為分為良性、潛在惡性和惡性3類[2]?？煽康膼盒哉飨笫鞘中g時即浸潤到鄰近器官，或出現網膜、腸系膜、腹膜、肝臟或淋巴結等處轉移（注意排除與周圍臟器粘連）。腫瘤黏膜侵犯及肌層浸潤也是惡性的重要證據（有時繼發性潰瘍導致難以明確判斷黏膜有無侵犯），核分裂像>5～10個/HPF，肯定為惡性。潛在惡性指標是：①胃間質瘤直徑>5.5cm，腸間質瘤直徑>4cm；②胃間質瘤核分裂像>5/50HPF，腸間質瘤只要出現核分裂像；③腫瘤中心壞死明顯；④核異型性明顯；⑤瘤細胞豐富，生長活躍；⑥鏡下可見黏膜固有層或血管浸潤；⑦上皮樣間質出現腺泡狀結構；⑧非整倍體DNA含量高，PCNA、KI67表達增高等。無任何潛在惡性指標者為良性間質瘤，具有一項者為交界性或潛在惡性間質瘤，具有一項肯定惡性指標或兩項以上潛在惡性指標者為惡性間質瘤。有研究顯示，GIST肌源性表達者，可良性也可以惡性；而神經源性表達者則多為惡性或惡性潛能。

2 結果

2.1 病理檢查 腫瘤大小不等，0.7～17cm，境界清楚，無包膜，部分可見假包膜。大多位于肌壁間，少數位于漿膜層或黏膜下層，偶有突入胃腸腔呈息肉狀；部分伴有黏膜潰瘍。切面呈灰白、灰紅或紅棕色；部分可見出血、壞死和囊性變。

2.2 組織形態 腫瘤主要由梭形和上皮樣瘤細胞呈束狀或片狀排列，有的排列成柵欄狀、旋渦狀。瘤細胞呈梭形、圓形或多邊形，細胞核卵圓形或短梭形，染色質細致，核仁小，部分不明顯；胞漿豐富，淡染或核周空暈。細胞間含有數量不等的膠原纖維，部分間質內有較豐富的薄壁血管、出血、壞死和囊性變。11例為惡性，5例為潛在惡性，13例呈良性形態。在隨訪3年中，失訪11例。另外18例中，8例良性者有7例未復發，1例復發；10例潛在惡性和惡性者有4例復發，3例死亡，3例未復發。

2.3 免疫組化 29例GIST中，CD117陽性表達26例占89.7%，CD34陽性表達21例，占72.4%；每例至少有其中一種蛋白表達；SMA陽性13例，占44.8%，Desmin陽性7例，占24.1%；NSE蛋白陽性8例，占27.6%，S100蛋白陽性9例，占31%，至少有其中一種蛋白表達的12例，占41.4%。隨訪中復發或死亡病例共8例，其中有6例至少表達NSE蛋白、S100蛋白中的一種。

3 討論

3.1 部位及組織起源 胃腸道間質瘤（GIST）是胃腸道的一組獨立的原發性非定向分化的間葉源性腫瘤，占胃惡性腫瘤的2.2%，小腸惡性腫瘤的13.9%和結、直腸惡性腫瘤的0.1%[3]。研究證實，以往診斷的胃腸道平滑肌腫瘤和神經鞘瘤多屬于GIST[4，5]。GIST常見于中老年人，男性略多于女性，兒童極為罕見?？砂l生于胃腸道的任何部位，以胃（60%～70%）和腸道（20%～30%）最為常見，亦可發生于腹膜后、盆腔等胃腸道外[6，7]。大多數學者認為GIST起源于Cajal間質細胞（胃腸道起搏細胞，該細胞呈網狀結構，分布于胃腸道的肌層之間，是胃腸道中唯一表達CD117、CD34的細胞）。但也有人認為起源于消化道具有多潛能的原始間充質細胞，這種干細胞廣泛存在于消化道系統各部位，具有多向分化潛能，可分化發育成多種中胚葉組織[7，8]，這可較好解釋發生在腸系膜、網膜及腹膜后的GIST。本組病例全為胃腸道來源。

3.2 臨床病理診斷 GIST的臨床表現主要取決于腫瘤的大小和部位，腫瘤較小時可無任何臨床表現，隨著腫瘤的增大，會出現腹部疼痛、腹部包塊、嘔血和（或）黑便，部分病例還有食欲不振、腸梗阻、腹瀉和體重下降等癥狀，腹部疼痛和消化道出血多為中晚期的主要表現，早期臨床表現往往容易被忽視而導致延誤診斷，少數人因體檢或其他原因手術中偶然發現。GIST的診斷和術前評估主要依靠X線檢查（胃腸鋇餐造影、小腸插管氣鋇雙重造影）、B超掃描、纖維內窺鏡、超聲內鏡、MRI、CT檢查等。胃腸鋇餐造影是最常用的檢查方法，可顯示不規則腸腔半壁的消失，但不能顯示腫瘤的整體輪廓。CT能顯示腫瘤的大小、形態、與周圍組織器官的關系以及腫瘤內部有無出血、壞死、鈣化，但不能顯示腫瘤侵犯胃腸道黏膜時黏膜的改變情況，通常用來判斷腫瘤的可切除性及轉移與否。對于較大的并侵犯黏膜的GIST，經纖維內窺鏡多能有效觀察腫瘤部位及黏膜是否光滑，有無潰瘍及腫瘤壓迫胃腸壁等情況并能進行組織活檢，但不能正確估計腫瘤的大小和形態，對黏膜下及腔外腫瘤病變的效果不明顯。對于黏膜下病變，超聲內鏡可準確顯示腫瘤的大小、范圍和囊性變的情況。GIST臨床表現各異，沒有特異性，術前確診較為困難，尤其是小腸間質瘤，最后確診必須依賴病理檢查和免疫組化結果。CD117是原癌基因CKIT的蛋白產物，它幾乎在所有的Cajal間質細胞中表達，是GIST中最具特征性的免疫組化標記物，敏感性高且特異性強，是診斷和鑒別診斷的關鍵指標，如CD117為陰性，應根據其他免疫標記除外平滑肌（肉）瘤和神經鞘瘤等特殊分化的間葉性腫瘤。CD34是一種骨髓造血干細胞抗原，在GIST中是平滑肌（肉）瘤和神經鞘瘤相鑒別的重要標記物。本組病例全部表達CD117陽性和（或）CD34，GIST還可表達SMA及Desmin肌源性標記物和NSE、S100等神經源性免疫標記物。

3.3 生物學行為 GIST預后判斷較為困難，目前尚沒有統一的標準，大多數學者認為，判斷GIST良、惡性時，不能只依靠病理形態診斷，與下列因素有關：有無鄰近器官侵犯及遠處轉移，有無黏膜侵犯，腫瘤大小，核分裂像數目，腫瘤細胞密集程度，細胞異型性，有無出血壞死，細胞增殖指數以及發生部位等。本文研究結果NSE、S100等神經源性免疫標記物表達在惡性和潛在惡性，復發或死亡病例中比例較高，提示其表達與GIST生物學行為有關，值得高度關注。

3.4 治療 目前手術單純切除原發病灶是GIST的主要治療手段，因GIST經淋巴途徑轉移相當少見，主要為血行轉移，一般不作常規淋巴結清掃，關鍵是切除是否完全。對良性和潛在惡性腫瘤，一般行單純腫塊切除。惡性GIST仍需行根治性切除，如有鄰近器官浸潤可考慮行多臟器聯合切除術[9]，避免腫瘤破裂殘留，減少腹膜種植，特別是對于NSE、S100等神經源性免疫標記物表達的病例可不完全以其形態學特點為標準而考慮根治性切除或綜合治療。GIST對放療、化療幾乎不敏感，有效率不及5%[10]，格列衛（甲磺酸伊馬替尼）自2002年被FDA批準用于治療胃腸道間質瘤以來，大量的臨床試驗證實該藥具有較好的療效[11]，但對其長期療效、最佳療程、耐藥問題等有待進一步研究。

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