系統性硬皮病發病機制的研究

摘要：系統性硬皮病是以皮膚及各種內臟器官纖維化為特征的一種結締組織病，目前關于其病因和發病機制有許多學說，但確切病因仍未明確，現就結締組織代謝異常、血管異常、免疫學異常和其他學說等這幾方面的研究進展作一綜述。

關鍵詞：系統性硬皮病；發病機制

1結締組織代謝異常

系統性硬皮病在臨床上以皮膚增厚和內臟組織進行性纖維化為特征，已知TGF-β、結締組織生長因子（CTGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、IL-4、IL-6、TNF-α可影響成纖維細胞的生長、增殖和膠原合 成[1]，TGF-β1是最強的促纖維化因子，在纖維化發生、發展過程中發揮了核心作用，TGF-β1介導成纖維細胞的增殖調控是通過誘導PDGF 、CTGF等各種細胞因子的表達水平而實現的。

2血管異常

大部分患者在發病早期就出現雷諾現象，這與SSc很早累及血管有關。患者多有雷諾現象，不局限于肢端，也可見于內臟血管，有組織病理片子顯示皮損以及內臟大多有小血管的攣縮及內膜的增生，因此有學者認為次病是一原發性血管病，但是血管病變也不是在所有SSc患者中均能見到。也有研究者發現血管內皮細胞內分泌發生功能改變，尤其是一氧化氮（NO）-內皮素間的平衡關系被打破，導致微循環血管擴張、收縮功能發生障礙以及血管內皮損傷和滲透率的改變，也會導致血液成分、血液流變學特性的變化[2]。

3免疫異常

硬皮病的免疫反應機制尚不清楚，有研究表明，免疫反應可能是SSc血管損傷和組織纖維化的起因。目前已測出硬皮病的多種特異性自身抗體，如抗Scl-70抗體，抗著絲點抗體，抗內皮細胞抗體等，抗Scl-70抗體為SSc的標志性抗體，但敏感性較低。Basu和Reveille認為抗Scl-70抗體能作為預測彌漫性皮膚硬化及肺部損害的指標[3]，在患者體內可測出多種自身抗體，如抗核抗體、抗DNA抗體、抗內皮細胞抗體以及抗I型膠原、IV型膠原抗體等。這些自身抗體對本病的診斷、分型、預后判斷有很大幫助。另外細胞、體液免疫功能在本病中也發揮一定作用，SSc患者體內T細胞產生的細胞因子可促進纖維細胞產生膠原，同時還是成纖維細胞的趨化因子。免疫細胞的活化在硬皮病的發病中起關鍵作用[4]，其中T細胞，主要是Th2細胞，能夠分泌IL-4、IL-13等因子，這些因子具有促纖維化的作用，可誘導組織和器官纖維化的發生；作為人體固有免疫細胞和抗原提呈細胞的單核/巨噬細胞在纖維化疾病的作用也逐漸受到重視。有報道稱彌漫型SSc患者疾病初級階段發生病變的皮膚組織[5]以及SSc合并肺間質纖維化的患者肺組織內[6]，可見大量巨噬細胞浸潤。

4其他

4.1 SSc與DNA甲基化 DNA甲基化是由DNA 甲基轉移酶催化S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，使形成5-甲基胞嘧啶的過程[7]，DNA的甲基化修飾參與基因表達調控、發育調節、基因組印跡和X染色體滅活等諸多重要生物學過程。Jiang等[8]發現，SSc患者CD4+T中CD70基因的調控序列低甲基化會導致CD70表達增高；DNA甲基化和x染色體活性消失也有關系，后來有學者發現：女性系統性硬皮病患者已經失活的x染色體會發生偏斜，而DNA甲基化和使已經失活的大多x染色體保持靜默狀態密切相關，表明偏斜、失活的x染色體的貫穿現象在SSc發生、發展中有一定作用，且可能是女性SSc高發病率的因素之一。

4.2 microRNA與SSc microRNA是一類內生的、長度約為20～24個核苷酸的小RNA分子，其在細胞內具有多種重要的調節作用。 Maurer等[9]研究發現，在SSc患者成纖維細胞和皮膚切片中miR-29a均顯著下降，健康人成纖維細胞中miR-29a的表達下降同時伴有I型和Ⅲ型膠原表達增加；而轉染miRNA-29a的SSc成纖維細胞中I型和Ⅲ型膠原蛋白表達水平均顯著下降，這表明miR-29a對膠原蛋白合成有直接調控作用；

綜上所述，研究系統性硬皮病的發病機制近年來有很大的進展，部分研究成果也開始用于臨床治療，但是其中仍存在很多的問題，要解決這些問題，人們還應該對硬皮病的發病機制有更深的研究，有更進一步認識，因此還需要人們做更多的工作。

參考文獻：

[1]JimenezSA， HitrayaE， VargaJ. Pathogenesis of scleroderma. Collagen.RheumDis ClinNorthAm， 1996， 22（4） ：647- 674.

[2]趙黨生，王鳳儀.硬皮病血瘀證機制研究述評[J].中醫研究，2011，24（2）：4-6.

[3]羅婧瑩，陳德華，黃熙.不同性別系統性硬皮病患者臨床表現分析[J].臨床皮膚科雜志， 2009，38（9）：574-575.

[4]Sakkas LI， Chikanza IC，Platsoucas CD. Mechanisms of Disease： the role of immunecells in the pathogenesis of systemic sclerosis[J]. Nature clinical practice. Rheumatology，2006，2（12）：679-685.

[5]Kraling BM， Maul GQ Jimenez SA. Mononuclear cellular infiltrates in clinicallyinvolved skin from patients with systemic sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/macrophages[J]. Pathobiology，1995，63（l）：48-56.

[6]Rossi GA， Bitterman PB，Rennard SI， et al. Evidence for chronic inflammation as a component of the interstitial lung disease associated witii progressive systemic sclerosis[J]. Am Rev Respir Dis，1985，131 （4）：612-617.

[7]Singal R，Ginder GD.DNA methylation[J]. Blood，1999，93（1 2）：4059-4070.

[8]Jiang H，Xiao R，Lian X et a1.Demethylation of TNFSF7contributes to CD70 overexpression in CD4+T cells from patients with systemic sclerosis[J]. Clin Immuno1，2012，143（1）：39-44.

[9]Maurer B，Stanczyk J，Jongel A，et a1.MicroRNA-29，a key regulator of collagen expression in systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum，2010，62（6）：1733-1743.

編輯/張燕