高血壓患者阿司匹林抵抗與血壓晝夜節律的相關性

摘要：目的 探討原發性高血壓（EH）患者中阿司匹林抵抗（AR）及阿司匹林半抵抗（ASR）與血壓晝夜節律的相關性。方法 經24h動態血壓監測將165例EH患者按血壓晝夜節律分為杓型組98例和非杓型組67例。分別采用二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）作誘導劑檢測血小板聚集率，將患者分為AR或ASR組及阿司匹林敏感（AS）組。分析血壓晝夜節律與AR和ASR的相關性。結果 杓型高血壓組AR發生率為4.1%，ASR發生率為7.1%，AR+ASR發生率11.2%，非杓型高血壓組AR發生率為9.0%，ASR發生率為12.0%，AR+ASR發生率為21%，兩組間AR、ASR、AR+ASR發生率比較，均有顯著性差異（P<0.05）。結論 在EH患者中，血壓晝夜節律異常者AR發生率顯著高于血壓晝夜節律正常者，血壓晝夜節律異常可能是引起高血壓患者AR的因素之一。

關鍵詞：原發性高血壓；血壓晝夜節律；阿司匹林抵抗；血小板聚集

阿司匹林是心腦血管疾病一、二級預防的基石，可顯著降低高血壓患者的主要心血管事件[1]。然而，部分高血壓患者雖然長期堅持服用阿司匹林，仍會發生心血管血栓事件，臨床上將這種現象稱為阿司匹林抵抗（AR）。產生AR現象的原因是多方面的，本文旨在探討高血壓患者中AR及ASR與血壓晝夜節律變化的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2011年1月～2012年2月于我科住院的原發性高血壓（EH）患者165例，其中男92例，女73例，年齡35～72（47.48±8.86）歲。EH 診斷符合2010 年中國高血壓防治指南高血壓診斷標準。按醫囑每天服用腸溶阿司匹林100mg至少2w以上。排除標準：繼發性高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中、血液疾病患者；使用氯吡格雷、非甾體抗炎藥、維生素K拮抗劑或肝素等可能影響血小板功能的藥物；血小板計數<100×109/L或>450×109/L。

1.2方法

1.2.1動態血壓監測 采用無創動態血壓監測儀進行24h動態血壓監測，白晝時間從晨8時到晚22時，夜間從晚22時到晨8時，設定每30min測血壓1次。有效監測次數大于應獲得次數的90%以上。監測期間避免劇烈活動。統計分析以下數據：①24h平均收縮壓（SBP）、平均舒張壓（DBP）及平均脈壓（PP）；②白天平均收縮壓（dSBP）、平均舒張壓（dDBP）及平均脈壓（dPP）；③夜間平均收縮壓（nSBP）、平均舒張壓（nDBP）及平均脈壓（nPP）；④夜間血壓下降率的計算：（白晝平均動脈壓-夜間平均動脈壓）/白晝平均動脈壓×100%，以夜間收縮壓下降率和夜間舒張壓下降率均≥10%定義為杓型，夜間收縮壓下降率和/或夜間舒張壓下降率<10%為非杓型。

1.2.2檢測方法 用硅化的1：9枸櫞酸鈉抗凝真空管抽取空腹肘靜脈血3ml，分別檢測由二磷酸腺苷（ADP，10μmol/L）和花生四烯酸（AA，0.5 mmol/L）誘導的血小板聚集率（PAG）。PAG檢測采用光比濁法，試驗在采血后2h內完成。血小板聚集測試儀由使用北京世帝科學儀器公司生產，ADP、AA由上海西唐生物科技有限公司生產。

1.2.3評價標準 10μmol/L ADP誘導的PAG≥70%，同時0.5 mmol/L AA誘導的PAG≥20%，則判定為AR，若僅滿足其中一項為ASR，兩項均不符合為阿司匹林敏感（AS）。

1.3統計學方法 計量資料結果用均值士標準差（x±s）表示，兩組間比較用t檢驗。多因素采用相關及多元逐步回歸分析。計數資料用頻數和百分數分析，組間比較用χ2檢驗。數據應用SPSS16.0統計軟件處理，統計結果以雙側 P<0.05有統計學意義。

2結果

2.1兩組高血壓患者動態血壓晝夜節律特征的比較，見表1。杓型組與非杓型組患者之間的性別比 （男/女分別為56/42例和36/31例，P>0.05）、 年齡均數分別為 （46.67±12.23）歲和（47.41±11.42）歲均無顯著性差異（P>0.05）。

2.2血小板聚集功能試驗結果，見表2。

2.3兩組血小板聚集功能試驗結果比較，見表3。

3討論

阿司匹林因具有良好的抗血小板的作用， 在高血壓病的的治療中有著重要的價值。可顯著減少各類栓塞及血栓形成事件[2]。然而在治療過程中仍有一部分患者發生了缺血性事件， 這種現象稱為AR。影響AR的因素是多樣的，除了已知的高齡、女性、糖尿病及高低密度脂蛋白血癥等因素外[3，4]。本研究發現，在非杓型高血壓組中AR發生率顯著高于杓型高血壓組（P<0.01），提示動態血壓晝夜節律異常也是高血壓患者發生AR的另一個影響因素。

阿司匹林通過對血小板的環氧化酶乙酰化，抑制血栓素A2（TXA2）合成，發揮抗血小板聚集作用。它還可使血小板膜蛋白乙酞化，并抑制血小板膜酶，這也有助于抑制血小板功能。有研究發現[5]，非杓型血壓使血管內皮細胞受血流搏動過程的刺激和更長時間高血流切應力而引起內皮損傷，從而導致內皮功能障礙。細胞內皮功能紊亂的情況下，前列腺素、TXA2分泌增多，NO釋放減少，血小板聚集和黏附活性增加[6]，在此狀態下，阿司匹林的作用被減弱，引起阿司匹林抵抗，導致不良血栓事件的發生。研究還證實[7]，在血管內皮功能受損的情況下，環氧化酶-2（COX-2）在成纖維細胞、巨噬細胞、單核細胞中和內皮細胞均可被誘導表達，特別是在炎癥等病理狀態下受促炎介質誘導后，表達呈增高趨勢。由于COX-2表達的增高，TXA2合成增多，導致了AR的發生。在本研究中，非杓型高血壓組AR發生率為9.0%，ASR發生率為12.0%，與杓型高血壓組比較，均有顯著性統計學差異，血壓晝夜節律異常AR發生率顯著高于血壓晝夜節律正常者。

近年來研究發現，血壓晝夜節律異常是腦卒中的預測因素，其獨立于平均血壓[8]。歐洲ESPS-1、英國UK-TIA研究和荷蘭TIA發作研究也提示收縮壓變異性越大，腦卒中風險越高，即使血壓均值相近，腦卒中風險仍高達12倍[9]。一項針對1526名老年男性的動態血壓監測結果分析顯示，血壓晝夜節律異常與腔隙性腦梗塞關系密切相關，收縮壓變異每增高1mmHg，腔隙性腦梗塞發生率可增高2%[10]。這可以提示我們在高血壓患者缺血事件的防治過程中，積極監測血壓晝夜變化的節律，評估發生AR的風險，在強調降壓達標的基礎上，應實施個體化降壓治療，優先選用或伍用有利于改善血壓晝夜節律異常的降壓藥物。

目前，對于AR的研究和防治還有著許多的可探究因素，AR的復雜性和群體性是共同存在的，本研究從高血壓患者動態血壓晝夜節律的特點出發，發現了可能影響高血壓患者AR又一因素。因本研究入選樣本量較少，本研究結論尚需大量樣本進一步證明。

參考文獻：

[1]Hansson L，Zanchetti，Carruthers SG，et a1.Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertention：principal resuts of the Hypertension Optimal Treatment（HOT）randomized trial[J].Lancet，1998，351：1755-1762.

[2]Norbert Z，Thomas H.Clinical implication of aspirin resistance[J].Thromb Haemost，2008，100：379-390.

[3]種麗，李正儀，郭民俠.腦梗死患者阿司匹林抵抗的相關因素分析[J].山西醫科大學學報，2010，41（8）：713-715.

[4]朱正炎，胡大一，史旭波，等.心血管病患者阿司匹林抵抗的臨床特征[J].首都醫科大學學報，2005，26（2）：128-131.

[5]Rekhviashvili TB， Tsinaamdzqvrishvili B， Chkhetia M，et al.Relationship of 24 hour blood pressssure rhythm with endothelial function and blood rheology[J].Georgian Med News，2008，159：21-26.

[6]Higashi Y，Noma K，Yeshizumi M.Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases[J].Circ J，2009，73（3）：411-418.

[7]Virdis A， Bacca A， Colucci R，et al.Endothelial dysfunction in small arteries of essential hypertensive patients： role of cyclooxygenase-2 in oxidative stress generation[J].Hypertension. 2013 ，62（2）：337-344.

[8]Rossignol P，Cridlig J，Lehert P，et al.Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis[J].Hypertension，2012，60：339-346.

[9]Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability，maximum systolic blood pressure，and episodic hypertension[J].Lancet，2010，375：895-905.

[10]Duan JL，Hao CN，Lu W，et al.A new method for assessing variability of 24h blood pressure and its first application in 1526 elderly men[J].Clin Exp Pharmacol P，2009，36：1093-1098.

編輯/申磊