伴中央顳區棘波的兒童癲癇研究進展

摘要：伴中央顳區棘波的兒童癲癇是兒童時期常見的癲癇綜合征之一，該病與年齡及睡眠密切相關，發病高峰為5～10歲，多數患兒預后良好，少部分患兒病程中可轉變為變異型。對于該病是否需要抗癲癇藥治療，哪些病人需要治療、療程等尚無統一的標準。現就目前有關伴中央顳區棘波的兒童癲癇的研究進展予以綜述。

關鍵詞：癲癇；運動性；腦電圖；治療應用

伴中央顳區棘波的兒童癲癇（Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECTS）是小兒癲癇中常見的類型，為兒童時期常見的癲癇綜合征之一，發病率占小兒癲癇的15%～20%。發作多與睡眠相關，發病高峰為5～10歲，99%的患者在17歲前發作停止[1]。

1 診斷標準

1958年Nayrac和Beaussart首先證實并對該病進行了報道。1984年后國際抗癲癇聯盟正式將該病列入癲癇和癲癇綜合征的國際分類，并于1989年公布了該病的診斷標準[2]：①起病年齡3～13歲；②發作的基本類型為簡單部分性發作，大部分發作與睡眠密切相關；③腦電圖棘波灶位于中央、顳區（Rolandic區）；④起病前無神經系統異常或智力缺陷，顱腦影像學檢查無相應部位的器質性改變。有文獻[3]報道，1%～7%的BECTS患者病程早期符合BECTS診斷標準，但病程演變過程不典型，稱為不典型或變異型BECTS，目前國內外對不典型BECTS尚無統一的診斷標準，張月華[4]認為不典型BECTS的特點包括：①病程早期符合典型BECTS的臨床特點；②病程中出現新的發作類型（負性肌陣攣、不典型失神）和/或口咽部運動障礙；③腦電圖顯示Rolandic區局限性放電，清醒期及睡眠期均明顯增多，部分達到睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）；④起病后可出現輕度認知損傷。Kramer[3]和Tovia等[5]提到的BECTS不典型表現則包括兒童不典型良性局灶性癲癇、良性Rolandic癲癇持續狀態、Landau-Kleffner綜合征和伴慢波睡眠期持續性棘慢波發放的癲癇綜合征。正因為少部分早期符合典型BECTS診斷標準的患者，病程中可能會出現不典型的癥狀，甚至演變為發作類型復雜、發作難以控制的癲癇綜合征，預后不良，國際抗癲癇聯盟在2010年重新修訂的分類框架中，已不支持使用\"良性\"一詞。

2 遺傳學

BECTS病因不明，多數報道與遺傳因素有關，2007年對100個Rolandic癲癇家系做的連鎖分析顯示，23例4～16歲的患者親屬中有11例伴有中央顳區棘波[6]，支持BECTS為常染色體顯性遺傳[7]，并排除常染色體隱性及伴性遺傳。2008年，Kugler等[8]報道了1個三代家系，50%的家庭成員有變異型Rolandic癲癇、口運動失用、語言和認知障礙，且語言障礙與癲癇發作的遺傳相分離。這說明語言及認知障礙很可能是BECTS患者中另一個表現輕微但相對獨立的性狀。Rudolf[9]和Stmg LJ[10]等發現BECTS患者腦電圖特點與基因ELP4和11p13也有關。

3 臨床表現

典型的BECTS發作多在睡眠中出現，51%～78%的患者于剛入睡不久或清晨預醒前發作，主要的臨床特征為部分性癲癇發作，包括單側面部感覺、運動癥狀（見于30%的患者）、口咽部癥狀 （53%），說話不能（40%），流涎（30%）[11]，發作可累及一側或雙側上肢和受累面部同側的下肢出現痙攣性抽動或感覺異常，持續時間幾分鐘至十幾分鐘不等，很少出現持續狀態。58%的患者意識和記憶完全保留，42%的患者在疾病發展過程中，存在不同程度的意識受損，其中1/3不能對發作事件進行回憶。據報道，20%～54%的患者可泛化為全身強直-陣攣發作，這種情況多見于5歲以內的兒童，且多在夜間發生[12]。

4 腦電圖特征

BECTS腦電圖背景活動正常，在中央、顳區可出現單個或成簇的雙相尖波或棘波，棘波的發放與覺醒-睡眠周期變化密切相關，睡眠期EEG癇樣放電的波幅及頻率明顯高于清醒期，以非快速動眼睡眠 I～II期（淺睡期）放電最多，其原因可能與此期腦干網狀結構上行激活作用減弱，大腦皮質神經元興奮性增高，丘腦-皮質回路中突觸性沖動增強有關[13]。有研究發現BECTS患者腦電圖尖波出現的位置可能對預后產生一定影響，預后良好者與預后不良者相比，腦電圖尖波位置更靠近大腦前部及側部[14]，而尖波的發放頻率與臨床發作頻率無明顯相關性[15，16]。據文獻[5]報道，4.6%～5.0%BECTS患者合并有ESES現象，以往的文獻通常將棘慢波指數（Spike-wave index，SWI）在85%～100%之間診斷為ESES[17]，隨后更多研究發現，即使SWI不超過85%，也可以出現相應的臨床特征或認知障礙，因此SWI達到50%即可考慮診斷ESES[18]。ESES開始的年齡及持續時間與患者的認知及神經心理損害程度相關[19]，腦電圖ESES持續時間少于13月者，很少遺留有后遺癥，而ESES現象持續超過18個月者則多留有永久的認知及神經心理等后遺癥[20]，因此對于腦電圖有ESES現象的患者使用抗癲癇藥（Anti- epilepsy drugs， AEDs）的目的不僅在于控制臨床發作，更在于盡快的抑制腦電圖的異常放電從而避免造成永久的認知及神經心理方面的損害。

5 治療

大多數BECTS患者發作次數不超過10次，10～20%的患者一生僅有一次發作，即使是那些早期發作頻繁且療效不好的患者，至青春期前后發作也可自行緩解，因此目前對于該病是否需要AEDs治療，哪些病人需要治療尚無統一的標準，Bouma PA[21]對1997年之前的文獻進行meta分析后提出當BECTS存在以下危險因素時，建議早期用AEDs治療：①癲癇持續狀態；②發作頻繁者；③最初三次發作間隔時間短；④發病年齡小（小于4歲）；⑤全身強直-陣攣發作；⑥僅日間發作。2012年John[22]對國外大量文獻進行回顧性分析發現，2/3的作者贊成用AEDs治療BECTS，You等[23]認為發作年齡越小、發作越頻繁是用AEDs的重要指征。Besag[24]認為早期積極的AEDs治療可降低BECTS對認知及行為的不良影響。Herman[25]則表示AEDs治療可降低癲癇復發的風險。與此同時，部分學者認為絕大多數BECTS患者不需要AEDs治療，因為即使不治療，癲癇的發作以及腦電圖的癇樣放電在成年前也會自行停止。2009年Arts和Geerts的一項研究[26]顯示無論BECTS是單次還是多次發作，無論第一次發作后治療還是不治療，都有相似的復發率，因此沒有必要在第一次發作后即給予長期的AEDs治療，對于發作次數少的患者可不用或是推遲用AEDs的時間。過去多數學者認為AEDs治療以2～4年為宜，或以腦電圖恢復正常為停藥指征。近年有學者提出[27]AEDs可能確實能夠有效的阻止癲癇發作，但因本病具有年齡依賴性，因此AEDs潛在的副作用也可能會抵消其所帶來的益處，所以應盡量縮短AEDs的用藥時間，一般在臨床發作控制1～2年后，即使腦電圖尚未恢復正常，也可逐漸減量停藥。

臨床顯示大部分AEDs對BECTS均有效，卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、妥泰等是治療BECTS的常用藥物，單藥治療時，多數患者對這些藥物反應良好。卡馬西平在美國及日本為治療BECTS的首選用藥，而在歐洲國家則更多的選用丙戊酸鈉[27]。有文獻[28]報道奧卡西平、卡馬西平可誘發少數BECTS患者發作加重，腦電圖惡化以及出現負性肌陣攣或不典型失神等新的發作形式，而多數學者則認為BECTS的演變過程并非藥物引起，而是與其基本的病理生理有關，藥物只是加速其潛在的惡化進程。當BECTS出現各種變異型癥狀時，丙戊酸是較為安全有效的選擇，單藥控制不好時，可與氯硝西泮等藥物聯合應用。

總之對于BECTS患者的治療應遵循個體化原則，發病年齡、單次發作持續時間，發作頻率、發作間期腦電圖的表現、有無認知障礙、家長對復發的態度以及AEDs可能出現的副作用都是需要綜合考慮的因素，最終目的是盡量避免AEDs副作用的基礎上控制癲癇發作，減少癲癇發作對患者生活及認知等各方面的影響。

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