風險評估在原料藥合成研究中的應用

摘要：本文簡要介紹了原料藥研發質量控制思路，并借鑒FDA對藥品管理經驗，描述了對風險管理的理解，概述了風險管理的幾個應用工具，重點闡述了風險分析常用的失敗模式與影響分析（FMEA）方法，并討論了其原料藥合成中的應用。

關鍵詞：風險管理；失敗模式與影響分析；原料藥合成；應用

中圖分類號：R951 文獻標識碼：A

2003年以來.美國食品藥品監督管理局等藥政管理部門相繼提出了以風險管理為基礎的藥品質量管理概念。ICH Q9（風險管理）的發布正式確定了風險管理的概念，為藥品企業進行風險管理提供了依據及指導。在藥品的整個產品生產周期內，質量風險管理可以運用于藥物質量的所有方面，包括研發、生產、儲存和檢查及遞交評審過程。作為國內藥品生產企業，要適應法規的新變化，對生產過程中的藥品質量風險進行管理。文中通過對風險概念的理解、風險管理的常用工具以及如何應用等幾個方面的問題進行探討，并在原料藥合成以期為藥品生產企業的生產過程質量風險管理提供參考[1]。

1 風險評估概述

即測定藥品風險發生的概率及其損失程度。對風險識別所獲取的風險因素、風險程度、風險性質等數據、運用概率論及數理統計等方法對風險進行描述、估計，為風險管理提供決策依據。

藥品風險管理基本情況：藥品風險管理是指在藥品整個生命周期內，盡量減少藥品使用風險，強化收益和風險之間的平衡。風險管理主要包括：風險評估，即判斷和衡量風險；風險分類，即確定可接受的風險層級；風險抵御，即采取措施降低風險；風險溝通，即同各方面交流風險信息；風險管理評價，即對所采取的措施的有效性進行分析，以便將來改進[2]。

2 風險管理的工具

風險管理的工具共有以下幾種：失敗模式與影響分析模式（FMEA）；失敗模式、影響和關鍵點分析（FMECA）；過失樹分析法（FMECA）；危害源分析與關鍵控制點（HACCP）；危險可操作性分析（HAZOP）；事先危害分析（PHA）；風險評級和過濾；支持性統計學分析工具。其中FMEA是最普通實用形式的風險分析方法[3]。

3 失敗模式影響分析模式（FMEA， Failure Mode Effects Analysis）

FMEA工作中，最具挑戰性的工作就是數據的收集，其包括產品及生產線上的技術數據、操作參數及有關生產線或設備失效發生的數據記錄。

風險評估分為定量風險評估、定性風險評估及半定量/半定性風險評估，用0～100%之間數值描述風險發生概率或嚴重程度的方法稱之為定量風險評估；采用高、中、低等來描述風險發生概率或嚴重程度的方法稱之為定性風險評估：兩者兼有的稱之為半定量/半定性風險評估。

主要內容有：通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產品可能的后果；降低風險的方法針對各種缺陷模式；FMEA依賴對生產過程的深入了解；FMEA通過解析生產過程，將復雜問題簡單化；FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯系起來。

4 風險分析流程

4.1風險識別 對藥品生產的各環節中的關鍵點進行數據收集和分析，找出質量風險點，然后進行失敗模式風險分析。

4.2風險分析 應用FMEA分析，識別潛在的失敗模式，對風險危害嚴重程度（S）、發生的概率（P）和發現的可能性（D）評分，將其相乘，計算便得到每個關鍵工序的風險優先數（即風險等級）RPN=P×S×D，即FMEA中每一條風險優先數（RPN），其數值愈大潛在問題愈嚴重，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預防措施減少關鍵的工藝變化，使工藝更加可靠。根據計算所得到的RPN分值大小排序，便得到了風險控制中的關鍵控制點。見表1。

4.3風險控制 風險控制是指在風險損失出現時或出現后，采取相應措施減少風險損失發生的范圍或風險損失程度的風險應對技術。風險控制不能降低風險事件發生的概率，只能降低風險損失的程度。

4.4風險降低 確定所采取的整個行動，基于整改完成后情況再重新評估后計算RPN。

在采取了相應的改進措施后，再次對SPD進行重新評估后，整改后的RPN值降低了。即通過全面的過程失敗模式影響分析后，針對關鍵風險控制點進行了相應的控制，從而降低了整個過程的質量風險。采取了最佳的質量風險策略，質量風險已經降低至可接受水平。

5 風險評估實例

某原料藥合成過程中有下列步驟作為關鍵步驟，需要對其作評估如下。

其主要工藝參數有：甲基磺酰氯投料量（a）；三乙胺投料量（b）；反應時間（c）；反應溫度（d）；后處理純化（e）。見表2。

根據上述風險評估，我們可以確定此工藝參數優先順序為e>a>b，c，d，因此在采取措施后，主要對工藝參數e和a進行摸索。

經過實驗并采取相應的的措施后，風險等級整體下降，已經到了可接受的范圍，可以確定關鍵工藝參數為a與e，有針對性的采取措施重點關注。

6 結語

藥品風險管理是一項非常復雜的社會系統工程，從藥品自身角度考慮，風險管理貫穿于藥品的整個生命周期；從藥品的外部環境考慮，涉及廣泛使用人群， 需要眾多學科和相關使用單位的支持和配合以及生產經營企業的主動參與，涉及諸多監管環節，需要有效的監管和充足的資源支持[4]。

制藥企業作為藥品的供應者，要做到的不只是關心產品的銷售和利潤，還要關注企業與社會的協調發展，關注本企業研發生產的產品的安全性，在藥品風險發生之前及時預防風險，在藥品風險發生之后主動控制風險，降低損失覆蓋面，切實有效地保護消費者的生命安全。

參考文獻：

[1]楊完麗，郭從友.風險管理在藥品生產中的應用[J].中國醫藥導報，2008，5（35）：89-90.

[2]王明珠，李野.亞太地區藥品風險管理概述[J].中國藥事，2008，22（3）：262-263.

[3]ICH三方協調指導原則.質量風險管理，Q9.

[4]唐平.生產企業開展藥品風險管理初探[J].藥物警戒，2008，5（5）：268-270.

編輯/哈濤