他汀類藥物與新發糖尿病的關系及劑量

摘要：他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級和二級預防中的地位穩固。在過去的20余年里，多個臨床試驗涉及170 000名參加者證明他汀類治療對降低心血管疾病發揮持久有益的作用。盡管他汀類治療的益處已經得到公認，他汀類藥物是否會增加糖尿病發病風險，一直備受爭論. 近幾十年來，糖尿病發病率的迅猛增長已經成為全球范圍內有目共睹的事實，而糖尿病導致的血管病變是患者致死、致殘的主要原因。

關鍵詞：他汀類藥物；新發糖尿病；他汀類藥物劑量

流行病學調查顯示，2007～2008年我國成人糖尿病的發病率為9.7%，比1994年增長近3倍[1]，據估計目前我國的糖尿患者已經超過1個億。眾所周知，糖尿病是心血管疾病 （cardiovascular disease，CVD）的重要危險因素之一，早在2001年美國成人膽固醇教育計劃Ⅲ（ATP-Ⅲ）就將糖尿病列為冠心病等危癥[2]，故而在糖尿病的治療中預防及減少心血管事件的發生、降低由此引發的死亡率是必須采取的措施之一，他汀類藥物也因此在糖尿病的治療中得到普遍肯定。隨著眾多高質量的他汀類藥物的臨床和基礎研究成果的公布，人們對他汀類藥物在糖尿病患者群中的應用也有了越來越深入的認識。

1994年，4S試驗首次指出他汀治療CVD能夠顯著降低心血管事件及死亡率[3]，隨后400余個他汀臨床研究進一步奠定了其在心血管疾病二級預防中的不可動搖的基石地位[4]。對這些臨床研究的薈萃分析更進一步顯示，相對于安慰劑，他汀能夠使CVD患者在降低全因死亡、CVD死亡及減少非致死性心肌梗死事件、冠脈血運重建事件等方面全面獲益。

在4S（1994）、CARE（1996）、LIPID（1998）等臨床研究的糖尿病亞組中他汀治療與安慰劑組相比能夠使心血管事件顯著減少，經薈萃分析顯示下降28%，但其下降幅度與他汀治療的非糖尿病組相似，故而糖尿病患者似乎并沒有更多獲益[5]。盡管如此，他汀仍然在2011年美國ADA糖尿病治療指南中受到強力推薦：糖尿病患者合并CVD時無論其基線血脂水平如何都應該接受他汀治療以降低心血管事件發生的危險性。

臨床能否預測新發糖尿病風險，他汀類治療后對糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖水平的影響和他汀類藥物在糖尿患者群或糖尿病高危人群比如胰島素抵抗或代謝綜合征人群中的臨床療效如何等相關問題亦接踵而至。最近1項涉及345 000個患者的臨床試驗證明，在調整了年齡、阿司匹林、β受體阻滯劑和ACEI的應用后，他汀類藥物導致非糖尿病患者空腹血糖增加了2mg/dl（P<0.0001），糖尿病患者空腹血糖增加了7mg/dl（P<0.0001）。 PATROL研究目的是比較匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的療效和安全性，發現阿托伐他汀和瑞舒伐他汀組治療后HbA1C輕微升高，但仍在正常范圍內，隨訪時間僅16w。Manz[6]等發現應用他汀類幾年后新發糖尿病的風險在每1000個患者中僅有1例，這相對于血管事件減少的獲益微不足道。對18 686名糖尿病患者進行的 14個隨機他汀類試驗的薈萃分析（Cholesterol Treat-ment Trialists'（CTT） Collaboration）表明，無論患者有無血管疾病史，每降低1 mmol/L的LDL-C就能顯著降低21%的大血管并發癥的發生。該分析顯示，相對危險的減少與基線LDL-C水平無關，即使治療前濃度小于2.0mmol/L，亦能獲益。因此，盡管他汀類藥物增加患糖尿病的風險，但與該類藥物降低冠狀動脈事件發生的獲益相比，風險還是很低的。值得關注的是，在JUPITER研究中，應用他汀類藥物后，空腹血糖受損的患者心血管風險也下降了34%。因此，在心血管病的高危人群中仍應積極使用他汀類藥物。

他汀類藥物在糖尿患者群中應用的合理劑量，也是人們長期以來關注的問題之一。 早期臨床研究奠定了他汀在CVD治療中的基石地位以后，后續臨床研究開始探討他汀劑量在CVD防治中的作用，這其中包括MIRACL（2001）、PROVE IT（2004）、A-Z（2004）、IDEAL（2005）、TNT（2005）等非常有影響力的臨床試驗研究。這些研究提示相對于常規劑量的他汀治療，大劑量他汀的強化治療可以更多地降低LDL-C水平，更有效地預防心血管事件的發生，尤其對心血管事件高危的患者（如糖尿病、急性冠脈綜合征等）更是如此。2010年CTT（Cholesterol Treatment Trialists）薈萃分析總結26項大規模應用他汀治療的隨機臨床試驗進一步確定了LDL-C水平降低與 CVD降低之間有劑量依賴關系， LDL-C每降低 1mmol/L，冠心病死亡率、其他心源性死亡率及全因死亡率均有顯著性下降（分別是20%、11%、10%）。

糖尿患者群常常同時伴隨脂代謝異常，這也是導致糖尿病血管病變的重要機制，不論是針對糖尿病患者CVD的一級預防還是二級預防，他汀類藥物在糖尿患者群中應用都值得推薦，在醫生指導下正確應用他汀的安全性已經得到充分證實，他汀類藥物用于糖尿病患者在降低其心血管事件中具有重要作用。

參考文獻：

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[4] Inaba K， Inaba M， Steinman， et al. Granulocytes， macrophages， and dendritic cells arise from a common major histocompatibility complex class II-negative progenitor in mouse bone marrow[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1993，90：3038-3042.

[5] Del Hoyo GM， Martin P， Vargas HH， et al. Characterization of a common precursor population for dendritic cells[J].Nature， 2002，415：1http：//www.csmayi.cn043-1047.

[6] Manz MG， Traver Dl. Dendritic cell potentials of early lymphoid and myeloid progenitors[J].Blood，2001，97：3333-3341.

編輯/王海靜