硫酸頭孢匹羅的合成工藝改進

【摘 要】本文對硫酸頭孢匹羅工藝改進進行研究。采用大孔樹脂處理頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液。最佳工藝為上樣濃度流速為2BV/h，用4倍樹脂床體積的乙醚以1BV/h流速洗脫，收集洗脫液。本實驗方法優(yōu)于陰離子交換樹脂。

【關(guān)鍵詞】硫酸頭孢匹羅；工藝；研究

注射用硫酸頭孢匹羅（CefpiromeSulfateforInjection）是一種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的頭孢菌素類殺菌性抗菌素，通過阻斷主要細胞壁多聚體-肽聚糖的合成而發(fā)揮作用。 硫酸頭孢匹羅中文別名為1-[7-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡啶鎓硫酸鹽。硫酸頭孢匹羅可適用于下呼吸道感染（支氣管肺炎及大葉性肺炎）﹑合并上（腎盂腎炎）及下泌尿道感染﹑皮膚及軟組織感染（蜂窩織炎﹑皮膚膿腫及傷口感染）﹑中性粒細胞減少患者的感染﹑菌血癥/敗血癥等[1-4]。本實驗對硫酸頭孢匹羅的合成進行研究。

1.儀器與試劑

1.1儀器

ABS 220-4分析天平（德祥科技有限公司）；DZF-2真空干燥箱（武漢常儀實業(yè)有限公司）；SHB-III型臺式循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿(mào)有限公司）；HN加熱型超聲波清洗機（上海汗諾儀器有限公司）；Kertone實驗室超純水機（科爾頓（中國）有限公司）；TU-1901 雙光束紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；LC3100高效液相色譜儀（安徽皖儀科技股份有限公司）；Phenomenex 通用型保護柱（廣州菲羅門科學(xué)儀器有限公司）；W202型電熱恒溫干燥箱（河南天帝電子有限公司）；JULABO 實驗室溫度控制器（優(yōu)萊博技術(shù)（北京）有限公司）；DC-0506W旋轉(zhuǎn)粘度計專用低溫恒溫槽（上海衡平儀器儀表廠）。

1.2色譜柱

安捷倫十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱（218mm×4.6mm，5μm）。

1.3試藥

乙腈（深圳三原化工有限公司）、甲醇（河北東光恒達化工有限責(zé)任公司）、磷酸二氫銨（昆明偉霖化工有限公司）、異丙醇（萬輝石油化工實業(yè)有限公司）、四氫呋喃（南寧美钖化工有限公司）、磷酸（昆明偉霖化工有限公司）、二氯甲烷（河北東光恒達化工有限責(zé)任公司）、三乙胺（河北東光恒達化工有限責(zé)任公司）、鹽酸（南寧美钖化工有限公司 ）、硫酸（濟南新世紀石化有限公司）、丙酮（濟南新世紀石化有限公司）、乙醇（深圳三原化工有限公司）。

2.色譜條件

依據(jù)查閱文獻及考查的結(jié)果，確定色譜條件如下[5-8]。色譜柱為安捷倫十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱（218mm×4.6mm，5μm），0.03mol.L-1磷酸二氫銨緩沖液（pH3.3）-乙腈（90∶10）為流動相，流速1.0mL·min-1；柱溫：35℃；檢測波長為270nm。理論板數(shù)按硫酸頭孢匹羅計算應(yīng)不得低于2000。

3.原有工藝

原有工藝為取頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液加入預(yù)處理的陰離子交換樹脂，室溫攪拌2h，過濾，濾液用乙醚洗滌。本實驗采用大孔樹脂對頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液進行處理。

4.改進工藝

4.1樹脂的預(yù)處理

樹脂裝入交換器后，用潔凈水反洗樹脂層，展開率為50-70%，直至出水清晰、無氣味、無細碎樹脂為止。用約8倍樹脂體積的4-5%HCl溶液，以2m/h的流速通過樹脂層。全部通入后，浸泡4-8小時，排去酸液，用潔凈水沖洗至出水呈中性。用約8倍樹脂體積的2-5%NaOH溶液，以2m/h的流速通過樹脂層。全部通入后，浸泡4-8小時，排去堿液，用潔凈水沖洗至出水呈中性[9-11]。

4.2樹脂吸附容量及吸附率的測定

稱取預(yù)處理好的X-5大孔吸附樹脂、HP-10大孔吸附樹脂、HP-20大孔吸附樹脂、HP-30大孔吸附樹脂、HP-40大孔吸附樹脂、HP-50大孔吸附樹脂、D101大孔吸附樹脂、D102大孔吸附樹脂、D402大孔吸附樹脂、AB-8大孔吸附樹脂，分別裝入三角瓶中，精密稱取頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液也裝入三角瓶中，在恒溫水浴振蕩器上振搖十二小時，過濾，測定濾液中頭孢氨芐的濃度，計算吸附容量及吸附率。結(jié)果表明D101大孔吸附樹脂對頭孢匹羅氫碘酸鹽吸附量明顯高于其他類型樹脂，故選擇D101大孔吸附樹脂。

4.3樹脂的動態(tài)吸附和洗脫實驗

4.3.1吸附流速的確定

將頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液不同流速裝柱，流速分別為1BV/h、2BV/h、3BV/h、4BV/h和5BV/h，收集流出液并檢測質(zhì)量濃度，計算不同流速下樹脂對頭孢匹羅氫碘酸鹽的吸附量，從而確定最佳吸附流速，實驗表明， 上樣液流速為2BV/h時效果最好。

4.3.2洗脫劑乙醇濃度對頭孢氨芐吸效果的影響

將頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液上柱，達到吸附飽和后，分別用70%乙醇溶液、80%乙醇溶液、90%乙醇溶液、乙醚，以1BV/h流速進行洗脫，實驗表明乙醚的洗脫效果最好。對洗脫液進行含量測定，發(fā)現(xiàn)4倍柱體積基本能將頭孢匹羅氫碘酸鹽洗脫下來。

4.3.3最佳吸附-洗脫條件下的驗證實驗

取頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液，上樣濃度流速為2BV/h，用4倍樹脂床體積的乙醚以1BV/h流速洗脫，收集洗脫液。處理洗脫液，測定頭孢匹羅氫碘酸鹽含量。實驗結(jié)果表明該工藝比較穩(wěn)定。實驗最佳工藝為：頭孢匹羅氫碘酸鹽水溶液，上樣濃度流速為2BV/h， 用4倍樹脂床體積的乙醚以1BV/h流速洗脫，收集洗脫液。

5.討論

大孔吸附樹脂主要以苯乙烯、二乙烯苯等為原料，在0.5%的明膠溶液中，加入一定比例的致孔劑聚合而成。由于大孔樹脂其本身組成與結(jié)構(gòu)特點，具有吸附性和篩選性相結(jié)合的分離，純化多種功能，已廣泛應(yīng)用于環(huán)境保護、生物化學(xué)制品、有機化合物分離等各個領(lǐng)域。本實驗方法收率高于陰離子交換樹脂并且實驗方法簡單。 [科]

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