宮頸癌疫苗：內地為何難上市

八年前，世界上第一支可以預防癌癥的疫苗——HPV疫苗上市；七年前，疫苗開始了中國內地的上市之路；現(xiàn)在，在內地，因為新藥審評標準存在爭議，它依然是被禁止的。

中國每年約有8萬女性因宮頸癌去世，約有15萬新增病例。而研究顯示，2006～2012年間，因為9～15歲的女孩未能接種HPV疫苗，可能造成中國未來38萬的宮頸癌新發(fā)病例和21萬宮頸癌死亡病例。

疫苗上市仍無望

根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，進口疫苗被批準在國內上市以前，必須開展臨床試驗。這也意味著，默沙東和葛蘭素史克若要使其HPV疫苗進入內地，必須過臨床試驗這道關。

據(jù)默沙東的公關負責人介紹，公司已于2013年將Gardasil（宮頸癌疫苗商品名）疫苗臨床實驗數(shù)據(jù)交到了國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）進行審批。

葛蘭素史克公司則以疫苗正在審批過程中拒絕了采訪，但從江蘇省淮安市漣水縣疾控中心了解到，其承擔的葛蘭素史克HPV疫苗臨床項目已于2013年結束。

作為默沙東HPV疫苗在中國唯一的代理商，智飛生物的副總經理余農說，他們沒有得到任何關于該疫苗即將上市的消息，也沒有其他同類疫苗要上市的消息。“這不是一個好消息，也不是一個壞消息，一切都在按部就班地進行中。”

這是智飛生物首次對外界質疑做出回應。“我們無法估計上市時間，我們也不希望所謂的時間表影響正常的技術審評和審批工作。”余農說。

據(jù)悉，在雙方簽署宮頸癌疫苗代理協(xié)議之前，智飛生物已開始宮頸癌疫苗的基礎性研究工作，協(xié)議簽署后，智飛生物逐步停止了該項研究，并在2013年年報中正式提出暫停宮頸癌疫苗的研究。

按照規(guī)定流程，疫苗臨床試驗結束后，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱食藥總局）藥品評審中心組織專家對其進行評審。符合規(guī)定者，發(fā)給《進口藥品注冊證》，方準進口。評審的時間根據(jù)藥物的區(qū)別而不同，會持續(xù)1～5年不等。

為何兩個疫苗遲遲難在內地上市？據(jù)了解，默沙東的臨床試驗人群為3000人，葛蘭素史克為6000人，按現(xiàn)有標準，兩家企業(yè)樣本量、重度感染的指標都絕對不夠。

“美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的臨床試驗有4萬人，現(xiàn)在癌前病變的人數(shù)還不到十個，我們一直在等。”中山大學附屬腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生劉繼紅解釋，至少要有17個才具有統(tǒng)計學意義。數(shù)據(jù)不足也得到了其他專家的確認。

事實上，早在2002～2005年期間，默沙東和GSK就在臺灣等亞洲地區(qū)進行過大規(guī)模臨床試驗，F(xiàn)DA研究結果證明疫苗有效，大部分國家均采納了該結論，但中國大陸并不承認FDA的審批結果。

審評阻礙上市？

審批卡殼牽涉到一個極為關鍵的問題——什么是判斷疫苗有效性的終點指標？

在食藥總局藥的標準里，疫苗有效性的評價終點是發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內二級以上瘤變。具體指在試驗人群中，一半人打疫苗，一半人打安慰劑，而注射了安慰劑的對照組，必須出現(xiàn)有足夠統(tǒng)計學差異數(shù)量的癌或癌前病變，才算有結果。

出現(xiàn)癌變是最佳終點，但和很多研究一樣，科學家無法依賴最佳的終點。畢竟從感染上HPV病毒，并持續(xù)發(fā)作，導致瘤變，最終形成惡性腫瘤，會長達10～20年。

出于倫理學等考慮，默沙東和GSK疫苗在做大規(guī)模試驗時，選擇了以2級以上的癌前病變和HPV持續(xù)感染為復合終點，但這也需要數(shù)萬人和不同地區(qū)參與，才能得出有價值的結果。

近年來，學術界逐漸達成共識，“應以持續(xù)感染作為終點”，也就是說使用疫苗后如能降低持續(xù)感染率，就應判定疫苗可以降低癌前病變和宮頸癌發(fā)生。因為發(fā)生HPV持續(xù)感染、出現(xiàn)癌前病變、引發(fā)癌癥是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的“必經之路”。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的報告也證實了這點。2014年4月1日，WHO發(fā)布《預防HPV疫苗試驗的主要終點專家小組報告》，“建議將宮頸或肛門內6個月或更長時間的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗的替代終點指標來評估疫苗有效性。”

其中提到，真正判斷疫苗有效性的終點其實是癌癥指標，但將其作為有效性的終點——太不切實際，不僅需巨大的試驗群體和財力支持，并很有可能得到并不顯著的結果。更重要的是，數(shù)十年來，以患上癌癥或者有癌癥指標作為判斷標準是“不道德的”。

據(jù)悉，2012年，默沙東HPV疫苗的三期試驗做完后，食藥總局以出現(xiàn)二級以上瘤變的數(shù)據(jù)不夠，要求劉繼紅所在醫(yī)院延長試驗。劉繼紅稱，當時申報時，他們是以出現(xiàn)持續(xù)感染和二級以上瘤變的復合指標為終點指標申報的。但審評時，食藥總局堅持要求以出現(xiàn)二級以上瘤變?yōu)榻K點指標。

為觀測到更多有效數(shù)據(jù)，劉繼紅和同事每三個月就對參與試驗的人群隨訪一次，現(xiàn)在已經是第十次隨訪了，但病例仍不夠，他們只能再延長一年試驗時間。

據(jù)中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤研究所的喬友林教授介紹，中國、印度和日本堅持本土臨床試驗，但在HPV疫苗試驗上，印度和日本均采用了WHO推薦的“持續(xù)感染”作為終點標準，縮短了臨床試驗時間，疫苗很快上市。

“如果用持續(xù)感染為指標，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經足夠。”他希望食藥總局藥品評審中心也能接受WHO的建議。

“意見一旦被采納（更改臨床終點標準），便可使臨床試驗的觀察周期縮短2～3年，有望在2018年上市。”積極研發(fā)HPV疫苗的廈門萬泰滄海生物公司一位高管說。

而中國人民大學行政管理系副教授劉鵬則理解這種漫長。他認為，藥品審評不僅要看國際標準和試驗結果，還需要考慮到本國人種、用藥習慣及對藥品風險的承受程度等本土化因素；另一方面，疫苗屬于高風險藥品，其審評過程要比一般藥品更加嚴格。同時，中國人口規(guī)模較大，即便是小風險概率的不良反應事件，也可能影響較多人。

安全、倫理和價格爭議

和所有的疫苗一樣，HPV疫苗也會帶來一定的不良反應，包括疼痛、腫脹、紅腫、發(fā)燒、頭暈、惡心等。一些人會擔心從研發(fā)到上市不足十年，為時太短。

但截至2014年3月，1.7億支HPV疫苗已經在全球范圍內使用，并沒有出現(xiàn)特別嚴重的不良反應。以默沙東疫苗的監(jiān)測數(shù)據(jù)為例，91%的不良反應是不嚴重的副反應，如頭暈、乏力、接種部位疼痛腫脹、發(fā)熱、惡心；9%是嚴重不良事件，如死亡、殘疾、重病。

“尚未說明這些嚴重不良事件的發(fā)生和疫苗之間存在聯(lián)系，可能是偶然性的。”上海市第一婦嬰保健院婦科龔曉明醫(yī)生解釋。

“從理論上講，HPV疫苗不比別的疫苗不良反應更多。”喬友林說，與常見的麻疹、結核病等通過活微生物制成活疫苗或減毒活疫苗不同，HPV疫苗是通過基因重組技術合成。在過去的幾十年，這項技術使科學家們取得了許多令人驚奇的成就。

不過，經常被視為反例的是，2013年，日本三十多位女性在接種GSK的疫苗之后出現(xiàn)渾身疼痛，經過治療不見好轉。之后，日本厚生勞動省決定暫時中止“主動推薦”兩種HPV疫苗。值得注意的是，日本并沒有終止使用HPV疫苗。

除了安全性外，HPV疫苗相對高昂的價格并不是人人都能承擔；目前普遍價格是850元一支，一共需要注射三次。

“價格確實是一個問題，要知道，能負擔起現(xiàn)在這個疫苗價格的人往往不是最需要這個疫苗的人。那些不來做宮頸切片檢查的，衛(wèi)生條件不足地區(qū)的人才是真正需要的，但她們無力承擔。”加州大學舊金山分校的婦科腫瘤系主任John K.Chan說。

原衛(wèi)生部副部長曹澤毅在2014年4月3日的婦女“兩癌”防治論壇直接呼吁，能不能由國家公費承擔，給全國需要接種的兩億女孩子統(tǒng)統(tǒng)接種？

劉鵬則認為，由于宮頸癌并不算是急性傳染病范疇，即使疫苗上市，短期內政府也不會進行補貼或納入醫(yī)保。

而現(xiàn)在，全球有58個國家將宮頸癌納入了國家補貼，也有相當多國家納入青少年免疫計劃。譬如在美國，許多私人保險都包括宮頸癌，并且聯(lián)邦政府會為那些沒有購買保險的人支付費用。

疫苗遲遲無法上市背后一個更具諷刺的事實是，中國學者周健早在1991年就利用DNA重組技術人工體外合成了HPV病毒樣顆粒，為HPV疫苗誕生奠定了基礎，被國際上視為疫苗的發(fā)明者之一。

“周健發(fā)現(xiàn)了病變顆粒，中國人卻用不上。我真不希望，2016年全世界都在慶祝疫苗應用十周年取得的巨大疾病預防成就時，中國人還沒用上。”喬友林感嘆道。

（摘自《南方周末》）