腫瘤多藥耐藥（MDR）和抗凋亡之間相關性探析

摘要：腫瘤多藥耐藥是腫瘤放療與化療失敗的一個重要原因，這種情況的產生在一定程度上同腫瘤細胞的高表達ABC超家族的外排泵及腫瘤本身所表現出的抗凋亡作用有關。為了進一步分析腫瘤多藥耐藥和抗凋亡之間的相關性，本文根據相關文獻與參考進行了綜述。

關鍵詞：腫瘤；多藥耐藥；抗凋亡；相關性

Tumor multidrug resistance （MDR） and correlation analysis between antiapoptotic

Wang QinghaiLi WenpingXu Haisheng

Abstract：Multi-drug resistance of tumor is one of the most important tumor radiotherapy and chemotherapy failure reason， the generation of this kind of situation to a certain extent with the high expression of tumor cells of ABC superfamily efflux pump and tumor itself of antiapoptotic effect. In order to further analysis of multi-drug resistance of tumor and the correlation between antiapoptotic， according to the related literature and reference are reviewed.

Key words：Tumor； Multi-drug resistant； Resistance to apoptosis； The correlation

【中圖分類號】R979.1【文獻標識碼】A【文章編號】1002-3763（2014）03-0009-02

腫瘤的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）有兩種：其一為原發性，即腫瘤細胞在藥物治療前，自身生物學特征造成了其對多種化療藥物不敏感；其二為獲得性，即某種化療藥物在持續一段時間治療后，腫瘤細胞除了對該藥物有耐藥性，還對其他不同化學結構與作用機制的抗腫瘤藥物產生了耐藥性[1]。相關研究表明，腫瘤細胞產生MDR的原因在于兩個方面，第一，ABC超家族基因所表達出的外排泵對化學藥物進入細胞中產生直接的抑制作用，第二，腫瘤細胞誘導的凋亡作用受到了某些抗凋亡通路與信號因子所激活的抵抗化療藥物所抑制，并且一些抗凋亡信號甚至進入到了調控ABC的轉運體中[2]。為了進一步探析腫瘤MDR同抗凋亡之間的相關性，現作如下綜述。

1腫瘤MDR與抗凋亡信號通路間的相關性

腫瘤MDR同腫瘤細胞抗凋亡信號通路之間有著一定的相關性，其中涉及的信號通路有很多，比如說MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路、SHH信號通路、Notch信號通路、PI3K（磷酸肌醇-3-激酶）信號通路等。現簡要介紹其中兩種：

1.1MAPK信號通路：

該類信號通路隸屬于絲/蘇氨酸激酶活性蛋白質家族中的一類，包括JNK、ERK、ERK5、P38MAPK四條并行的信號通路，這些通路在細胞增殖、代謝及凋亡等方面都有著極大的作用。其產生耐藥的原因主要是腫瘤細胞ABC轉運體的過度激活造成了這類通道的過度激活，從而引發耐藥，比如說Jia等學者發現采用U-0126（屬于MAPK/Erk抑制劑）處理細胞HepG2/Adr后，可以降低mdr1基因的表達；但是，其余兩種信號通道產生的耐藥作用至今存有爭議，比如說Li等學者的研究與Hu等學者的研究結果有所不同，前者發現calebin-1能下調JNK與ERK，同時上調P38從而誘導MDR，而后者則發現通過上調JNK能誘導MDR。

1.2SHH信號通路：

這種信號通路在胚胎發育與組織分化等一些特定的過程中起到了調控細胞分化與增殖的作用，但同時也促進了腫瘤進展與MDR發生。有研究顯示該通路中的Gli1核轉錄因子同MDR發生有關，比如說Smis等學者通過研究發現，通過誘導突變的方式來上調Gli1基因的表達可以抑制細胞對氨甲喋呤、依托泊苷等的吸收，通過分析后認為可能是MDR1與BCRP基因的表達所激活引起。故而，SHH信號能對ABC轉運體基因表達產生調控作用，從而誘發MDR。

2腫瘤MDR與抗凋亡信號因子間的相關性

腫瘤MDR的發生還與一些抗凋亡信號因子有關，比如說NF-κB、凋亡拮抗基因bcl-2、HIF（凋亡誘導因子）、熱休克蛋白及抗癌基因p53等[3]，現簡要介紹其中兩種：

2.1NF-κB：

該信號因子在體內廣泛存在，并且十分重要，主要位于PI3K信號通路中，是一種下游核轉錄因子蛋白，它們在機體免疫應答與炎癥方面有著很好的調控作用。近幾年有研究顯示，ABC轉運蛋白的調控與細胞凋亡抵抗也受到了這類信號因子影響，比如說楊婷婷等學者通過研究發現采用PDTC（NF-κB特異性抑制劑）處理MDR K562/AO細胞，經過下調P-gp與mdr1-mRNA表達可以逆轉其發生MDR。此外，還應注意的是NF-κB對機體正常功能有十分重要的作用，若長期抑制其活性，在一定程度上也會對生理功能正常進行產生影響。

2.2抗癌基因p53：

該基因屬于重要抗癌基因，包括突變型與野生型，后者也叫做“基因衛士”，能對DNA合成產生抑制作用，并且參與DNA修復，誘導細胞周期生長停在G1期，若細胞發生損傷則可誘導其程序性死亡。因此，若P53基因發生突變，那么極易引發癌變，同時產生凋亡抑制等。就當前來看，很多研究都表明P53基因的缺失或者突變同MRP與P-gp蛋白的表達有關。比如說Scotto等學者通過研究發現P53能對MDR與MRP1基因表達產生抑制作用。不過，有研究表明P53基因表現功能有著復雜性，原因可能同腫瘤的類型及其微環境有關，但是具體情況是否如此還需要不斷研究才能證實。

3腫瘤MDR與抗凋亡信號相關酶的相關性

腫瘤MDR還與抗凋亡信號相關酶有關，比如COX-2（環氧合酶-2）、TopoⅡ（拓撲異構酶Ⅱ）、GST（谷胱甘肽硫轉移酶）、GCS（葡萄糖神經酰胺合成酶）等[4]，現簡要介紹以下兩種。

3.1COX-2：

這種酶屬于環氧合酶同工酶，也是花生四烯酸轉化成前列腺素不可或缺的關鍵酶，同時能利用增加細胞外基質黏連，對丁酸誘導的凋亡產生抑制，從而降低轉化生長因子β2受體與E-鈣黏素的表達，同時也刺激bcl-2蛋白表達，促進腫瘤發生與MDR產生。相關研究發現COX-2還可以加入ABC準運蛋白調控中，比如說Szczuraszek等學者采用免疫組化方法對56位未經過治療的非霍奇金淋巴瘤患者進行研究，分析他們體內的ABC轉運體與COX-2相關性后發現，COX-2同MRP1、BCRP、MRP的表達呈現一種正相關。

3.2TopoⅡ：

TopoⅡ屬于DNA拓撲異構酶中的一個亞型，主要存在于細胞核中，也是一種核酸酶，能對DNA鏈產生催化作用，促使其斷裂與結合，進而對DNA拓撲狀態進行控制，對于腫瘤細胞進展與增殖十分關鍵。因此，通過對TopoⅡ的活性進行抑制在一定程度上可以抑制腫瘤細胞的快速進展與增殖，從而殺死腫瘤細胞作用。但是，臨床很多研究卻顯示TopoⅡ能引發腫瘤MDR，并且與ABC轉運體家族之間無關，分析原因可能是因為TopoⅡ中Fos與cJun等抗凋亡基因水平的上調，以及低分裂水平的腫瘤細胞對藥物并不敏感有關。

比如Yu等學者通過對耐阿霉素MCF-7進行了研究，其中發現TopoⅡ產生的低表達同不依賴ABC轉運體發生的非典型MDR有關。

4結語

總的來說，腫瘤MDR的發生機制十分復雜，并非本文簡單的分析與討論就能解釋清楚，因為與腫瘤MDR發生相關的抗凋亡元素還有很多，隨著不斷深入的研究與探索，將會有更多未知的領域與知識被我們發現。但不管如何，抗凋亡相關因素與各種因子（免疫、生長、細胞等）共同參與到了腫瘤微環境的形成中，并且同ABC轉運體超家族共同形成一種巨大調控網絡，加上彼此之間的相互協調與制約，最終使得MDR產生。

參考文獻

[1]謝磊.腫瘤多藥耐藥（MDR）和抗凋亡之間的關系[J].復旦學報（醫學版），2012，39（4）：428-432

[2]王雙佳，孫備，陳華等.翻譯控制腫瘤蛋白與腫瘤關系研究進展[J].國際外科學雜志，2009，36（2）：134-137

[3]李林鳳，康馬飛.糖皮質激素誘導腫瘤細胞抗凋亡機制的研究進展[J].醫藥前沿，2013，13（23）：349-350

[4]雷俊華，曾江正，周東升等.胃癌組織中抗凋亡蛋白livin的表達及臨床意義[J].現代預防醫學，2012，39（22）：5906-5908