中西醫結合治療中晚期原發性肝癌療效Meta分析

關鍵詞：中晚期原發性肝癌；中西醫結合； 隨機對照試驗；

【中圖分類號】

R45 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）07-0273-02

原發性肝癌（簡稱肝癌）是指發生在肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，為我國常見十大惡性腫瘤之一，是目前各種實體瘤中預后最差的惡性腫瘤之一，死亡率在消化道惡性腫瘤中居第三位，我國每年約有11萬人^[1]死于肝癌，本病多發于中壯年，早期起病隱匿，且缺乏典型癥狀，因此，許多患者到中晚期才引起重視。此時，其主要臨床特征為肝區疼痛、肝大、黃疸、腹水、惡病質等，可有多種嚴重并發癥出現，進展迅速，死亡率高。當今，隨著醫學理念的不斷更新以及中西醫結合事業的發展，人們在中西醫結合治療原發性肝癌方面取得了一定的進展，為此，我們采用循證醫學的方法，對符合納入標準的文獻進行循證醫學的系統評價和Meta分析，從而評價中西醫結合治療原發性肝癌的臨床療效，以供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型：

所有中西醫結合治療原發性肝癌的臨床隨機對照試驗和半隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象：

原發性肝癌西醫診斷標準參照《內科腫瘤學》^[2]所制定的診斷標準。（1）影像學檢查有明確肝內實質性占位病變；（2）AFP>400txg/L，持續4周以上；（3）肝組織學檢查證實為原發性肝細胞癌；（4）腹水中找到癌細胞者。并按超聲檢查評估腹水量，<500 mL為輕度腹水；500～2 O00mL為中度腹水；>2 000mL為重度腹水。1977年全國肝癌防治協作會議將肝癌分為三期三型，是選擇治療方案和估計預后的重要參考。三期為：1期（早期）：無明顯的肝癌癥狀和體征者；2期（中期）：介于1期和3期之間者；3期（晚期）：有明顯的黃疸、腹水、惡病質或肝外轉移之一者。三型為：單純型：臨床和化驗無明顯肝硬化表現；硬化型：有明顯肝硬化臨床表現和化驗指標支持；炎癥型：病程發展快，板持續性癌性高熱或ALT持續升高1倍以上。中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》^[3]屬脾腎陽虛型。并按該指導原則中醫癥狀分度標準，將各癥狀分成輕、中、重3個級別。即：符合以上診斷標準的原發性肝癌的患者均作為研究對象納入，其中，患者年齡、性別、病程不限。

1.1.3 干預措施：

任何中西醫結合治療中晚期原發性肝癌的干預措施，其中，中醫的方法包含中藥方劑、中成藥、中藥注射劑以及針灸等方法；西醫的方法包含一切給藥途徑的西藥以及各種手術等方法。

1.1.4 測量指標：

分別對試驗組和對照組的治療有效率、肝癌腹水改善情況、癥狀緩解情況、生活質量以及生存率等進行評價。

1.2 檢索策略：

以“中晚期原發性肝癌”為主題詞進行第一次檢索，再在檢索的結果中以“中西醫結合”作為主題詞進行第二次檢索，分別檢索維普資訊中文科技期刊數據庫、CNKI中國期刊全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據庫及中國博士學位論文全文數據庫，檢索年限為2005年至2009年。在文中含有“隨機”即視為RCT。

1.3 評價方法

1.3.1 資料提取：

由兩名評價者分別閱讀所獲文獻題目和摘要。在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。所有文獻是否納入由兩名評價者共同決定，存在分歧時，討論協商解決或由第三位研究者決定其是否納入，必要時，應向相關專家咨詢解決研究資料是否納入。

1.3.2 質量評價：

按照Cochrane 系統評價員手冊4.2.2 版描述的質量評價標準評價納入研究的質量。同時采用Jadad 質量記分法進行評分， 1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。如下：（1）隨機序列的產生 ①恰當：計算機產生的隨機數字或類似方法（2分）；②不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法（1分）③不恰當：采用交替分配的方法如單雙號（0分）；（2）隨機化隱藏 ①恰當：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法（2分）；②不清楚：只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案（1分）；③不恰當：交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施（0分）；④未使用（0分）；（3）盲法 ①恰當：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2分）；②不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法（1分）；③不恰當：未采用雙盲或盲的方法不恰當，如片劑和注射劑比較（0分）；（4）撤出與退出 ①描述了撤出或退出的數目和理由（1分）；②未描述撤出或退出的數目或理由（0分）。

1.4 敏感度分析：

敏感性分析是一種對在一定假設條件下所獲結果穩定性的檢驗方法，目的在于發現影響Meta分析結果的主要因素。在敏感性分析時，可以通過排除認為可能對結果有影響的研究后，重新進行Meta分析，與未排除時的結果進行對比。本研究進行了全部入選文獻隨機效應模型與固定效應模型之間的敏感度分析。

1.5 發表性偏倚的分析：

以Meta分析結果中的試驗組與對照組療效的比值0R為橫坐標，以試驗的樣本數為縱坐標繪出漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態，判斷是否存在發表性偏倚。見圖2

1.6 統計分析：

使用統計軟件RevMan 4.2進行統計分析。計數資料用比數比（OR），連續變量采用權重的均差（weighted mean difference），兩者均以95% 可信區間（confidence intervals CI）表示。對各試驗結果進行異質性檢驗，如果存在異質性，則用隨機效應模型（random effects model），反之用固定效應模型（fixed effects model）表示。對隨機效應模型與固定效應模型之間、稍高質量文獻與較差質量文獻之間進行了敏感性分析。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗” 圖示分析（funnel plot analysis），即以Meta分析結果中的試驗組與對照組療效的比值OR為橫坐標，以logOR為縱坐標繪出漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態，判斷是否存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果：

初檢得出相關文獻29篇，閱讀文題和摘要后，21篇文獻[4-24]因重復、屬于非臨床試驗或研究目的與本系統評價不符而被排除，排除研究的具體原因分別如下：6篇[9、11、12、13、17、21]因研究對象并非中晚期原發性肝癌被排除，6篇[4、5、6、7、8、10]因是文獻綜述被排除，2篇[14、15]因是中藥配合物理療法非中西醫結合療法而排除，6篇[16、19、20、22、23、24]因實驗的對照方案不明確或未采用對照而排除，1篇^[18]為純中醫治療被排除。最終納入8篇文獻[25-32]。納入文獻包括中晚期原發性肝癌患者506例，分配到中西醫結合組和西醫組，其特點見表1

2.2 療效評價：

對8篇文獻的總體療效評價，8篇文獻的中西醫結合治療組的療效優于西醫療法的對照組。因此，合并這8篇文獻的效應量，進行Meta分析，結果見圖1。異質性檢驗Chi2=3.24，P=0.86，df=7，I2=0%，8個研究具有同質性，采用固定效應模型Meta分析。中西醫結合治療組和西藥對照組的有效率有顯著性差異[OR（95%CI）：2.79（1.86，4.20），P<0.00001]。8篇文獻Meta分析漏斗圖見圖2。可以看出，圖中所有的點呈倒漏斗形，但在OR=2.79的兩側分布不均勻，提示納入評價的文獻存在發表性偏倚。

圖1 中西醫結合和西醫治療中晚期原發性肝癌的療效比較Meta分析結果

3 討論

Meta分析是現代科學研究中一個較新的研究手段和分析方法，是綜合所有相關的臨床研究，試圖得出更為真實可靠的結論。在醫學科研中，針對同一問題常常同時或者先后有許多類似的研究。由于研究對象數量的限制、各種干擾因素的影響以及研究本身的或然性等原因，許多研究結果可能不一致甚至相反。本研究通過對文獻

資料的回顧，采用統計軟件RevMan 4.2進行統計分析，對納入文獻進行Meta分析，結果顯示中西醫結合在原發性肝癌中晚期治療方面相對單純西醫的方法而言，在統計學上可證實為有效。其中包括對所有納入的8篇文獻的固定效應模型數據合并計算的研究，結論為中西醫結合治療中晚期原發性肝癌有效，并且是到目前為止對中晚期原發性肝癌治療具有優勢的一種治療方法。

但是，不能否認的是，目前中西醫結合臨床研究在方法學上尚存在諸多問題，雖然近年來已有很大改進，并取得了諸多進展，但是高質量的中藥或中西醫結合治療中晚期原發性肝癌的臨床研究仍較少，今后的隨機對照試驗應為大樣本量、采用正確的隨機方法、分配隱藏、雙盲的研究設計；還應根據中晚期原發性肝癌的特點，制定合理的觀察期限，注重結局指標的觀察和分析；制定并采用統一的具有中醫特色能反映中醫療效的評價標準。因此，中西醫結合治療中晚期原發性肝癌的療效有待今后更多的高質量研究予以證實。

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