兒童再障轉為急性白血病伴染色體—7異常病例報道及文獻復習

【中圖分類號】R249 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）07-0163-01

1 病例資料

患者，女性，7歲。四年前出現面色蒼白、頭昏乏力，伴低熱、咳嗽，無胸悶、氣喘、心慌，無皮膚瘀斑、鼻出血及牙齦出血，當地醫院診斷為上感，予“輸液治療”體溫可正常（具體不詳），癥狀加重并出現皮膚瘀斑，本院門診查血常規示Hb74g/L，WBC 3.3×109/L，N 0.38×109/L，PLT 10×109/L，為進一步診治收入本科。查體：中度貧血貌，皮膚粘膜散在瘀點，淺表淋巴結未及，胸骨壓痛（-），雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及。雙下肢不腫。神經系統檢查（-）。入院后完善檢查，尿常規示蛋白弱陽性，凝血常規未見異常，復查血常規：Hb71g/L，WBC 4.3×109/L，N 0.32×109/L，PLT 14×109/L。網織紅細胞0.96%，網織血小板3.44%，CD55 98.6%、CD59 99.2%。血培養陰性、血清葉酸及B12濃度正常。Coombs'、Ham's陰性。鐵代謝正常，HBsAb（+）。腫瘤相關抗原陰性。骨髓（髂骨）涂片示有核細胞增生活躍，粒系增生減低、淋巴比例相對增多，未見病態造血細胞，巨核細胞未見。染色體、FISH未見異常。同一部位骨髓活檢示造血組織減少，脂肪組織增多，符合再障。心電圖示竇性心律、胸片未見異常、腹部彩超等未見異常。復查骨髓（胸骨）示增生活躍、未見巨核細胞，淋巴細胞等非造血細胞比例明顯升高。結合臨床、實驗檢查診斷為重型再生障礙性貧血。于2010-05-15開始給予強化免疫（IST）治療（兔ATG+環孢素），甲強龍抗血清反應，治療后出現發熱、腹瀉、全身皮疹伴瘙癢、肝功能異常。考慮ATG副反應，給予對癥處理好轉；同時給予安特爾、粒細胞刺激因子（G-CSF，瑞白）等治療，不定期予輸注紅細胞及血小板支持治療。甲強龍逐漸減量至停藥，體溫正常、無出血傾向，復查血常規粒細胞0.6～1.2×109/L，但血紅蛋白、血小板仍低，不能脫離輸注懸浮少白紅細胞及血小板，環孢菌素濃度219.93ng/ml，環孢菌素（新賽斯平）逐漸減量至60mg～50mg tid。八月前頭昏、乏力加重，頸部出現散在出血點，復查查骨髓涂片示增生明顯活躍，原粒細胞22%，染色體45，XX，-7，白血病免疫分型示髓系表達。診斷為“急性髓系白血病（M2）”，為求進一步治療，至蘇州大學附屬兒童醫院，復查骨髓涂片示：原始細胞11%。給予阿糖胞苷（10mg/m2/d×5d，總量200mg）化療，40天后復查骨髓示原始細胞8%，行親緣供體造血干細胞配型，結果示與其弟HLA高分辨配型為全相合，但因其供者身體狀況欠佳，未能行造血干細胞移植。再予地西濱+IAG方案化療（其中地西他濱50mg d1-2，去甲氧柔紅霉素5mg d3-4，阿糖胞苷20mg d3-9，G-CSF 200mg/d）。患者使用G-CSF后全身不適，胸背部痛，故化療間歇期粒缺時，未再予G-CSF，間斷予輸血小板、紅細胞支持治療，化療間歇21天時，復查骨髓：原始粒細胞43%。建議再化療，患者家屬未同意，目前仍接受輸注紅細胞、血小板對癥支持治療。

2 討論

本例患兒初診為重型再生障礙性貧血，經IST治療后癥狀好轉，血常規部分恢復，兩年后后因轉為急性髓細胞白血病合并染色體-7。越來越多接受IST的AA患者獲得長期生存，與此同時獲得長期生存的AA患者轉化為MDS/AML呈增多趨勢，且繼發于AA的MDS/AML預后較原發性MDS/AML相比差，成為影響AA患者遠期療效的重要負面因素。

與IST比較，接受骨髓移植的AA很少轉化，因此有學者推測IST促使AA患者缺陷的HSC/HPC或預存的異常克隆“逃逸”機體的免疫監視而異常擴張，進而獲得體內生長優勢。目前認為AA患者具有MDS/AML克隆的產生及其體內生長優勢的獲得可能與某些癌基因、抑癌基因及其增殖分化信號異常密切相關。近年來外在因素如rhuG—CSF的使用在AA惡性克隆性演變中的作用備受關注和爭議。但來自日本、EBMT及意大利[1-3]均顯示rhuG—CSF長療程增加AA轉化為MDS/AML的危險性。AA進展為MDS/AML時最常出現的染色體核型異常為-7突變。本例患者應用ATG聯合CsA兩年后出現急性髓細胞白血病改變，而G-CSF治療中出現反應而停藥，因此筆者認為其轉化可能與G-CSF作用不大，可能與ATG治療有關，或與再生障礙性貧血本身的內在干細胞異常有關。

盡管AA惡性克隆性演變的確切病理生理機制尚未完全明了，但文獻復習提示長期隨訪對于評估AA患者IST后進展為晚期克隆性疾病的重要性；隨訪期間應制定IST后規范、完善且行之有效的監測策略，及時發現克隆性演變的潛在可能并盡早采取相應措施阻斷其進展。

參考文獻

[1] Socie G， Mary JY， Schrezenmeier H， et al. Granulocyte-stimulating factor and severe aplastie anemia： a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）. Blood， 2007，109： 2794-2796.

[2] JMemten M， Hellstrom-Lindberg E. Myelodysplastie syndromes： biology and treatment. J Intern Med， 2009， 265： 307-328.

[3] 李英梅，劉旭平，李承文，等.應用間期熒光原位雜交研究再生障礙性貧血單體7克隆性演變.中華血液學雜志，2010，31：688-692.