補腎活血中藥聯合低分子肝素治療獲得性血栓前狀態自身免疫型復發性自然流產觀察

摘要：目的：觀察補腎活血中藥聯合低分子肝素對獲得性血栓前狀態自身免疫型復發性自然流產的療效和安全性。方法：將86例患者隨機分成2組，肝素組43例注射低分子肝素鈣，治療組43例口服中藥聯合注射低分子肝素鈣。比較2組的妊娠成功率，用藥時間，血清β2-糖化蛋白I（β2GP-I）抗體和D-二聚體（D-Dimer）、同型半胱氨酸血癥（HCY）水平，以及肝腎功能損傷、出血傾向、皮疹、血小減少等不良反應等。結果：妊娠成功率，治療組為95.3%，肝素組為75%，2組比較，差異無顯著性意義（P>0.05）；與治療前比較，2組血清β2GP-I抗體水平均有不同程度的下降，治療組較肝素組更顯著，差異均有顯著性意義（P>0.01）；治療后2組D-Dimer水平均較治療前下降，差異均有顯著性意義（P>0.01）；治療組未見不良反應，肝素組有3例肝功能損傷轉入治療組，有1例皮疹3例因陰道出血較多而退出治療；治療組一般在孕13周，停止肝素治療，在孕23周停止中藥治療；肝素組于產前4周停止治療。結論：補腎活血中藥聯合低分子肝素治療獲得性血栓前狀態自身免疫型復發性自然流產安全有效。

關鍵詞：復發性自然流產（RSA）；自身免疫；獲得性血栓前狀態；補腎活血；低分子肝素；

【中圖分類號】

R249 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）07-0090-01

復發性自然流產（recurrent spontaneous abor-tion，RSA）是指連續發生2次及2次以上早期自然流產^[1]，其發病率約占生育期婦女的5%^[2]。復發性自然流產病因復雜，包括遺傳、解剖、感染以及內分泌異常、免疫異常，與生活方式、周圍環境等因素有關。近年來血栓前狀態（PTS）與流產的關系備受國內外學者的關注，越來越多的證據表明，血栓前狀態（PTS）在流產的發病中起著重要的作用。根據病因不同，目前主要把PTS分為遺傳性和獲得性兩類，后者主要包括抗磷脂抗體綜合征（APS）獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機體存在各種引起血液高凝狀態的疾病等。本文論討獲得性PTS。從2009年開始筆者對獲得性PTS篩查出分子標志物指標^[3]：血清β2-糖化蛋白I（β2GP-I）抗體和D-二聚體（D-Dimer）、同型半胱氨酸血癥（HCY）增高的獲得性PTS患者，分別采用，補腎活血中藥聯合低分子肝素鈣治療和肝素鈣治療現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料： 觀察病例為2009年4月—2012年10月在本門診就診的RSA患者，共86例，隨機分為治療組和肝素組各43例。2組年齡、流產次數、流產發生的月份、孕前干預、現妊娠周數及各項指標經統計學處理，差異均無顯著性意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準： 參照《實用生殖醫學》^[4]和《流產基礎和臨床》^[5]中相關標準：（1）自然流產連續發生≥2次；（2）至少2次以上測血清β2GP-I抗體≥20RU/L （ELISA法），間隔3周；（3）高凝狀態指標：妊娠后查D-Dimer>0.3UG/ML（膠體金法）；妊娠后查HCY>15umol/L（FPIL法）。

1.3 排出標準 排除夫婦染色體異常、子宮解剖異常、子宮內膜異位癥、內分泌異常（黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、甲狀腺功能紊亂和糖尿病）感染因素（弓形蟲、巨細胞病毒、單純皰疹、微小病毒、風疹病毒、支原體、衣原體）、免疫因素、年齡、環境因素及內外科疾病。

2 治療方法

2.1 肝素組：經確診妊娠開始低分子肝素鈣治療，5000U每天1-2次皮下注射。根據D-Dimer、HCY水平調整用量，維持D-Dimer0.2-0.3UG/ML，維持HCY <15umol/L，同時補充大劑量的葉酸。至產前4周停藥，用藥期間口服鈣爾奇片1-2g，預防骨質疏松。

2.2 治療組：經確診妊娠后開始口服補腎活血中藥湯劑同時肌注低分子肝素鈣 （方法同肝素組），中藥處方：炙黃芪20、黨參15、炒白術12、川斷20、桑寄生20、炒杜仲15、狗脊10、丹參10、當歸12、孰艾葉6、菟絲子20、赤芍12、雞血藤12、甘草10、阿膠10烊化、鹿角霜10、紫石英30先煎、生姜3、大棗5枚。根據舌脈調整方藥，舌厚膩、脈滑數者加黃芩6、淡竹葉6；舌胖大、脈沉細者加茯苓12、懷山藥20；舌有瘀斑、脈弦澀者加劉寄奴10、紅花3、小腹墜痛者加升麻10、烏藥10；腹脹痛者蘇梗6、砂仁6。每日1劑，水煎，分2次服。根據D-Dimer、HCY檢測結果確定治療時間，4周為一療程。孕13周復查。確定D-Dimer0.2-0.3UG/ML、HCY<15umol/L。停止肝素鈣治療。孕23周后逐漸停服中藥。

2組治療期間均口服復合維生素片，對HCY >15umol/者同時補充大劑量的葉酸片，大部分學者認為高HCY與葉酸代謝異常產物異常造成的，當HCY <15umol/L用葉酸維持，這次不進一步討論其治療方案。所有的病人臥床休息，禁止性生活。孕酮或絨毛膜促性腺激素（HCG）低者予黃體酮或HCG肌肉注射，孕中、晚期出現妊娠并發癥者對癥治療。

3 觀察項目與統計學方法

3.1 觀察項目： （1）血清β2GP-I抗體：每4周查1次；（2）D-Dimer和血小板計數：初期每周監測1次，穩定4次后每月查1次；（3）血HCG和孕酮、雌二醇：每周測1次。直至12周；（4）血甲狀腺功能：1個月監測1 次，維持正常水平后，定期復查；（5）超聲定期監測胚胎生長發育情況；（5）記錄妊娠結局：流產、死產、早產、足月分娩；（6）記錄肝腎功能、出血傾向、皮疹、骨質疏松等副反應發生情況。

3.2 統計學方法： 數據利用SPSS13.0統計軟件分析。

4 治療結果

4.1 1組副作用情況： 治療過程中治療組未見不良反應發生，全部完成治療； 肝素組1例因皮疹退出，3例出現不同程度的肝功能異常轉入中藥組治療，3例出現較大量陰道出退出治療。

4.1 2組妊娠成功率比較： 見表1。妊娠成功率，治療組為95.3%，肝素組為75%，2組比較，差異無顯著性意義（P>0.05）

5 討論

目前認為獲得性PTS分子標志物^[6]（一）β2GP-I引起RSA的可能機制主要表現在參與血栓形成、抑制滋養細胞生長的功能、誘導滋養細胞調亡三個方面。 （二）D-Dimer 是凝血酶及因子Ⅻ作用下的交聯纖維蛋白的終未產物，是目前反映體內高凝狀態和繼發纖溶亢進的敏感指標之一。體內處于高凝狀態時，繼發性纖溶活性增高，表現為D-Dimer增高。（三）HCY是由蛋白氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，獲得性高HCY血癥是因為葉酸、維生素B6、維生素B12 、等缺乏。妊娠期血清中高水平的HCY可通過刺激自由基的產生和釋放損傷血管內皮細胞，影響其表面的多種凝血因子，形成促凝血生成的環境，增加母體血栓形成危險，引起胎盤血栓栓塞，造成流產。孕早期過高的HCY對絨毛血管的形成有明顯的抑制作用，使得絨毛血管數目明顯減少，影響胚的供血量，從而導致胚胎死亡。此外，高HCY可使細胞處于高氧化應激狀態，而具有胚胎毒性作用，使胚胎發育異常而流產。目前治療獲得性自身免疫型PSA的常用藥物有低分子肝素、小劑量阿司匹林、潑尼松、丙種球蛋白、大劑量葉酸治療。五種單獨或聯合使用^[7]。低分子肝素不易通過胎盤屏障，理論上對胎兒影響不大，目前臨床應用最大泛，但可引起肝腎功能損傷、血小板減少、出血傾向、骨質疏松以及皮疹等過敏反應。

RSA是中醫滑胎范疇，《葉氏女科證治》：“屢孕屢墮者……名曰滑胎”。其特點常為“應期而墜”。對于獲得性自身免疫型復發性自然流產患者，依據其舌質紫暗、邊有瘀斑，脈弦細或澀的臨床表現，中醫辨證為腎虛血瘀。胎居母體、全賴腎以系之，氣以載之，血以養之，腎氣虛則系胎無力而滑墜。胞宮氣血瘀滯，血不歸經，瘀血不去，新血難生，胎失所養，故屢孕屢墮。故治以補益腎氣、活血袪瘀為基本法則：方中川斷、菟絲子、桑寄生、杜仲、狗脊補益肝腎，培孕育之源，肝腎足則胎元日固，無墜胎之患；紫石英、阿膠、鹿角霜、熟艾葉、溫補沖任，固腎養血安胎；炙黃芪、黨參、炒白術、甘草、生姜、大棗、益氣健脾，資后天之本，傅青主善用白術安胎，認為此藥有利腰臍之氣的作用。脾所主帶脈一周，運用白術健脾益氣，使腰臍間氣通暢，而無濕邪留滯之患，故而安胎；“一味丹參，功同四物”通經脈入血分，破宿血，補新血，安生胎；伍當歸、雞血藤、赤芍四藥均入血分，補血養血與活血化瘀之功兼有，甘溫與苦寒互劑，合用相輔相成，其奏養血活血、行瘀止痛之功。全方既有補腎益氣，養血安胎之功，又含活血化瘀，袪瘀生新之意。符合“補腎袪瘀，預培其損”的治療原則。現在中藥藥理研究證實，補腎中藥川斷、桑寄生、炒杜仲、狗脊、菟絲子等有調節機體免疫功能，可抑制異常免疫反應，促進免疫復合物的吸收，阻止免疫復合物沉積，具有抑制和消除抗體的作用。活血化瘀中藥、丹參、當歸、赤芍、雞血藤、具有抑制抗體產生，和血小板聚集，提高纖溶酶活性，改善高凝狀態，預防血栓形成，促進血栓溶解的作用。補益中藥炙黃芪、黨參、炒白術、甘草，具有調節免疫、重建機體免疫平衡，消除特異性抗體，促進性腺激素分泌作用，從而改善生殖功能。

本觀察結果顯示：采用低分子肝素抗凝治療RSA，可以改善胎盤微循環狀態，避免了部分患者流產，然而卻未能很有效地抑制免疫損傷，所以低分子肝素不能完全改善其病理狀態，仍有部分病人不能有效的治療，肝素組有3例肝功能損傷轉入治療組，有1例皮疹3例因陰道出血較多而退出治療。筆者認為，補腎活血中藥是通過3個方面進行有效的治療的：（1）調節免疫平衡、消除特異性抗體；（2）抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性，改善高凝狀態；（3）促進性腺激素的分泌，穩定子宮內環境，改善生存條件，從多方面支持胚胎的生長和發育。補腎活血中藥聯合低分子肝素鈣，治療獲得性血栓前狀態自身免疫型復發性自然流產時間短，副作用少，療效肯定，優于單純低分子肝素治療。

參考文獻

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[7] 徐亮 林其德 汪希鵬 等 個體化免疫抑制 抗凝療法在抗心磷抗體陽性復發性流產患者治療中的應用〔J〕中國實用婦科與產科雜志 2006 22（9） 666-668