MMP—2，MMP—9與腫瘤的侵襲和轉移

摘要：惡性腫瘤的一個重要生物學特征是能浸潤和轉移到其他組織并增殖，形成新的侵襲轉移瘤。細胞外基質和基底膜的降解是腫瘤侵襲和轉移的關鍵環節。基質金屬蛋白酶是目前已知能降解細胞外基質的唯一酶類。另外，基質金屬蛋白酶還參與了原發腫瘤的形成及新生血管的生成、腫瘤細胞生長和凋亡等生理過程。本文將對基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9的生物學性質及其與惡性腫瘤侵襲和轉移的關系進行綜述，旨在為探索腫瘤診斷和治療的新方法提供依據。

關鍵詞：基質金屬蛋白酶-2；基質金屬蛋白酶-9；腫瘤侵襲；腫瘤轉移

【中圖分類號】

R365 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）07-0043-01

1 MMPs的基本簡介

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一組能夠降解細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的鋅離子（Zn2+）依賴型內肽酶。在惡性腫瘤內，MMPs主要由間質細胞以無活性酶原的形式分泌。活化后MMPs可通過影響細胞內信號來介導細胞對宿主ECM的降解、控制腫瘤新生血管生成、調節細胞黏附和運動以及調控腫瘤細胞的生長，直接或間接參與多種生理及病理過程。

自1964年第一個基質金屬蛋白酶MMP-1發現以來，MMPs家族成員已增至26個，且結構上具有同源性。一般由3個基本功能調節區域組成：結構高度保守的Zn2+結合域、若干殘基組成的催化區及血紅素蛋白序列相似的C端片段。后兩者間連接一個富含脯氨酸的鉸鏈區，N端還有一個作為酶原激活過程中外源酶的剪切位點的前肽區。根據MMPs一級結構的特異性，可將其分為6大類：①最簡單的MMPs：MMP-7及MMP-26。 ②間質膠原酶或溶解素：MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-18和MMP-19等。③明膠酶類/IV型膠原酶：MMP-2 （明膠酶A） 和MMP-9（明膠酶B）1。 ④MMP-11：在前肽區和催化區間含有RXKR序列的插入區，可形成獨特的細胞內激活機制。⑤膜型基質金屬蛋白酶：即MT-MMPs，在羧基端有跨膜功能區，包括MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17等。⑥新型特殊MMPs：CAMMP/MMP-23。

2 MMPs的調節

MMPs 的表達和活性的調控由多種因素協同起作用，這種精確的調控機制是ECM降解和重構的生理基礎，一旦調節失控則會誘發原發腫瘤的形成和腫瘤細胞侵襲、轉移等病理過程。因此，認識及研究MMPs的調控機理，對于以MMPs為突破口探尋癌癥治療的新途徑具有重要意義。

2.1 分子水平的調節/酶原合成的調控： 細胞通過基因轉錄合成MMPs酶原受到許多因素的影響。活性介質如生長因子和細胞因子等是基因轉錄最主要的調節因素。近年來有研究表明，原癌基因的過表達及突變，可刺激MMPs啟動子，而RECK基因的表達能抑制MMP-2、MMP-9及MT1-MMP的表達與活性2，這就為通過基因來調節MMPs的合成從而實現癌癥的基因治療提供了理論基礎。在MMP-9及大多數MMPs的基因的調節序列中存在多種轉錄調節因子結合位點； MMP-2是典型的看家基因，因其沒有轉錄調節因子結合位點，故其表達也很少受原癌基因影響。

2.2 MMPs的酶原活化： MMPs酶原需被激活才能對ECM產生降解作用。其激活機制尚不完全清楚，已知大多數成員均需通過外源性酶切斷活性前肽區，使Zn2+活性中心暴露而得以激活。MMPs家族成員還可以內部之間激活，如MMP-2可激活MMP-9^[3]。

2.3 TIMP對MMPs的調節作用： ECM和BM的降解由MMPs 及其抑制劑TIMPS協同參與完成。TIMPs是由6個二硫鍵連成的非糖蛋白小分子，是MMPs的活化和功能活性調節的主要內源性抑制劑，目前已知的TIMPs主要有4種。在腫瘤細胞中，TIMPs以MMPs前體復合物的形式與MMPs結合。TIMP的N端功能區與Zn2+活性中心形成牢固的非共價鍵雙分子，阻斷MMPs的催化效應 ^[4]。MMPs 與TIMPS表達水平的動態平衡關系決定了ECM和BM的降解程度，繼而也影響了腫瘤的侵襲與轉移。近年來已有研究者應用TIMPs治療腫瘤。

3 MMPs在腫瘤發生、發展中的作用

ECM主要由間質膠原蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白、硫肝素蛋白多糖等組成，因MMPs是目前已知的間質膠原蛋白唯一的基質降解酶，而且能降解除多糖外ECM的所有成分，故在涉及ECM降解的腫瘤細胞的增殖分化、腫瘤的侵襲轉移、凋亡等生理活動中，MMPs均發揮著重要作用。

3.1 MMPs與腫瘤的侵襲、轉移：

腫瘤的侵襲、轉移過程：腫瘤細胞首先與ECM表面的整合素受體及非整合素受體結合進而破壞ECM和BM，穿過ECM缺損處侵入間質；瘤細胞在間質中移行并接觸局部淋巴系統脈管及毛細血管，突破血管內皮及其下BM進入血流；隨血流及淋巴在遠端部位突破毛細管結構進入組織并在組織中存活、增殖，形成新的轉移灶。

3.1.1 破壞腫瘤細胞侵襲、轉移的組織學屏障： ECM和BM為腫瘤細胞的惡性增殖提供微環境，并可調節腫瘤細胞的基因表達。ECM和BM由基本骨架IV型膠原蛋白及其他蛋白、多糖類成分組成，并處在持續代謝和重塑的動態平衡中。所以，腫瘤必須通過多次降解ECM和BM來破壞這種動態平衡來實現侵襲和轉移。不同的ECM成分由不同的MMPs降解， MMP-2和MMP-9是到目前發現的唯一能夠降解IV型膠原的基質蛋白酶5。

3.1.2 調節腫瘤細胞與基質的粘附、分離： 腫瘤細胞粘附到細胞外基質上是腫瘤浸潤的必要步驟，粘附太緊密則細胞不能分開和移動，粘附力太弱則移動性也弱，故腫瘤細胞轉移過程的完成，必須具有合適的粘附和脫粘附的能力。細胞粘附實驗結果顯示，加入MMP-2抗體后，細胞對組織培養板的粘附能力明顯增加，表明MMPs可影響細胞的粘附作用6。

3.1.3 激活具有潛在活性的蛋白質： 研究表明， MMP-9可使血膠原蛋白原降解為抗腫瘤的血管抑制素及類似片段，而只有活化的MMP-2才能誘導反應的進行。這表明MMP-2能活化ECM結構蛋白的潛在活性，在腫瘤細胞侵襲轉移中具有重要作用7。

3.2 MMP在新生血管形成中的作用： MMP-2能促進血管生成表型的轉變，MMP-9能激活血管的生成，這兩者是內皮細胞形成新生血管的先決條件。另外，MMP-2和MMP-9還能通過對其他細胞或血管因子的作用促進新生血管的生成。

3.3 MMPs調節細胞增殖： 有實驗嘗試抑制轉移灶的MMP-9表達，結果發現其生長減緩，這表明MMPs能產生生長啟動信號8。由此可見，MMPs的活性與腫瘤細胞的增殖正相關。

3.4 MMPs與細胞凋亡： 雖然有數據顯示MMP-9降低了癌細胞的凋亡，也有研究表明它可以反向調節腫瘤細胞生長9。MMPs可以通過降解層黏蛋白，使隱蔽位點暴露，產生凋亡分子前體或活化轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）啟動腫瘤細胞凋亡。

3.5 MMPs與腫瘤免疫應答： 表面存在特異性抗原的癌細胞，能被免疫活性細胞有效地識別并攻擊，另一方面，癌細胞可利用MMPs對細胞毒性T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞的調節來逃避免疫監視，實現炎性侵潤。MMPs可通過激活轉化生長因子β顯著抑制T細胞對腫瘤的免疫應答。MMPs還可作用于趨化因子，雙向調節免疫細胞白細胞的生成。

綜上所述，MMPs參與ECM的降解、新血管生成、腫瘤細胞的生長和凋亡等重要過程，在腫瘤侵襲、轉移的復雜過程中起了關鍵性的作用，這就使其抑制劑TIMP在腫瘤治療中的地位顯得舉足輕重。當今的研究主要集中在合成MMPs抑制劑在腫瘤治療中的應用，隨著研究的深入，MMPs在腫瘤中的作用將會得到新的認識，利用MMPs的生理性質治療癌癥也將取得新突破。

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