基質金屬蛋白酶及組織抑制因子、炎癥因子與抑制后發性白內障藥物的相關關系

摘要： 白內障是常見的致盲疾病。白內障及后發障的發生與多種因素有關。本文回顧了近年基質金屬蛋白酶及組織抑制因子、炎癥因子與后發性白內障的相關關系的一些研究發展。以求為后發障的治療提供一些思路。

關鍵詞：基質金屬蛋白酶；炎癥細胞因子；后發性白內障【中圖分類號】R776.1【文獻標識碼】A【文章編號】1672-8602（2014）02-0216-02

1關于白內障基質金屬蛋白酶的研究

細胞外基質（extracellular matrix ECM）是細胞在生長和分化過程中合成并分泌到細胞外的一種大分子物質，是存在于細胞間的動態網狀結構，不僅對細胞之間起支架作用，而且對組織細胞的遷移、分化、增殖等生理過程和炎癥、新生血管等病理過程有重要作用。正常情況下 ECM的產生和降解處于動態平衡中，而在病理狀態下ECM的產生和/或ECM的降解失衡導致ECM過多堆積，進而導致一系列分子、細胞水平和組織病理學方面改變，產生相關的疾病[1]。白內障手術破壞了 LECs 和囊膜的完整性，術后組織細胞增殖，分泌大量 ECM 以修復傷口，導致過多 ECM 堆積，成為 LECs 生長繁殖的的支架，促進 LECs的黏附和遷移[2～3]。因此，后發性白內障的產生很可能和ECM的產生和降解失衡相關。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases MMPs）是一組能降解細胞外基質成分的重要內源性鋅離子依賴蛋白水解酶，其在 ECM 產生和降解的動態平衡中起重要作用[3]。關于MMPs與白內障關系的研究我們總結如下：晶狀體囊是一層包繞整個晶狀體，具有彈性的透明基質膜，由膠原網狀結構組成。組織間隙充滿粘多糖，主要成分為IV型膠原蛋白和層粘連蛋白[4]，是MMP-2和MMP-9的特異底物。通過免疫組織定位檢測發現白內障摘除人工晶體植入術后早期，晶狀體囊膜可有MMP-l，MMP-2，MMP-9和TIMP-l，TIMP-2的表達，從而推測MMPs和TIMPs可能與重塑細胞外基質、調節晶狀體上皮細胞的功能及白內障的發病有關。其機理可能是在老年性白內障的誘因的作用下，晶狀體上皮細胞異常表達MMP-l，MMP-2，MMP-9和TIMP-1，致使IV型膠原蛋白和層粘連蛋白的合成和降解失衡，晶狀囊膜的正常組織結構和功能遭到破壞，通透性發生改變，晶狀體混濁[5]。基質金屬蛋白酶組織型抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteineses，TIMPs）是體內MMPs的組織型抑制劑，主要表現為阻止MMPs酶原活化及抑制己活化的MMPs的活性，此外，還具有生長因子樣特性，能調控細胞增殖與細胞凋亡等。

而基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類金屬依賴的水解酶家族，是細胞外基（extracelluar matrix，ECM）降解的主要介質，其主要功能是降解細胞外基質，在細胞遷移、組織重建和修復等病理生理過程中發揮作用.MMPs的蛋白水解活性主要靠與其抑制劑（tissue inhibitor of MMPs，TIMPs）之間平衡來調節.組織中MMPs與TIMPs之間保持著相對平衡狀態，它們的平衡和相互影響決定著細胞外基質是降解還是聚集.ECM不但可作為晶狀體上皮細胞（LECs）生長增殖的支架，而且還起促進LECs增殖、移行和黏附作用，最終導致晶狀體后囊膜的混濁和纖維化[6]。術后不同時期MMP-2、MMP-9的變化比較研究：發現前者與后發性白內障的發病關系更密切[7]。

2關于白內障相關的白細胞介素的研究

在白內障的術后反應中，炎癥細胞因子與細胞外基質是密不可分的，它與ECM一起發生復雜的交互作用。ECM可作為炎性因子的儲存庫，使炎性因子不易降解和失活。通過ECM成分的分解和更新來釋放儲存在其中的炎性因子。ECM可以改變細胞對炎性因子的反應，而ECM的構成又受到細胞對這些成分合成的影響。炎性因子和ECM構成了一個相互作用的整體，為細胞生長創造良好的環境。其中，IL-lβ和TNF-α是重要的炎性因子。有研究表明，IL-lβ和TNF-α可通過一定的途徑對MMP-9起雙重作用[8]，且可以誘導MMP-2的轉錄和翻譯[9]。而TGF-β調節多種靶基因的表達，在胚胎生長發育、細胞分化、增殖及凋亡的調節中發揮著重要作用，它可通過調節fos/jun原癌基因家族成員來抑制MMPs基因的表達[10]。正常情況下TGF-β在人房水、玻璃體和晶狀體中均有表達，且多以無活性的潛伏型存在，免疫、炎癥、創傷和手術等情況下均能誘導其激活，活化后的TGF-β對晶狀體上皮細胞的生理性和病理性的分化起著關鍵的作用[11-13]。在正常的晶狀體前囊無MMPs、TIMPs的表達，TGF-βl可誘導晶狀體上皮細胞MMP2mRNA的表達，導致細胞形態發生改變，提示MMP-2在晶狀體上皮細胞的變形、纖維化中起重要作用[14]。

一段時間以來有關后發障的形成機制有不少研究[15]，有文獻探討全反式維甲酸（ATRA）對兔后發性白內障的抑制作用。證明ATRA可抑制房水中IL-1β和TGF-β的含量，能夠有效抑制后發性白內障的發生[16]。體外細胞培養中轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-1（IL-1）對人品狀體上皮細胞（HLEC）的增生作用，對白內障術后晶狀體后囊渾濁的預防有作用。這表示TGF-β、IL-1在白內障術后的后發性白內障的形成發展過程中起促進作用[17]。不同文獻證明后房內植入IL-1ra緩釋系統，可明顯抑制房水中的IL-1質量濃度，可有效抑制后發性白內障的發生[18]。

3關于白內障手術中應用地塞米松影響后發障的研究

我們知道：地塞米松具有抑制免疫反應、抗過敏、減輕機體對各種刺激性損傷引起的不良反應，并能抑制纖維細胞增生等作用，也可抑制巨噬細胞分裂增生，從而抑制人工晶狀體表面細胞反應及減少細胞粘附。另外，地塞米松能降低血管和細胞炎性滲出，有效阻止纖維膜的形成。而地塞米松在房水中的應用具有安全性，并有較多的臨床應用支持[19]。文獻報道提示單劑量藥物可以預防術后后發障，藥物包括地塞米松，雙氯芬酸，乙二胺四乙酸（EDTA），EDTA和RGD肽（精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸序列）的組合，或絲裂霉素C（MMC）[20-22]。近年來，多個學者通過分析在后發障形成過程中基質金屬蛋白酶與有關細胞因子相互作用的可能性機制，為白內障及后發障發生機制的研究增加一些數據，以期為臨床預防和治療后發障提供理論依據。

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