腫瘤干細胞作為腦膠質(zhì)瘤放療新靶點研究綜述

關(guān)鍵詞：膠質(zhì)瘤；腫瘤干細胞；放射治療；CD133【中圖分類號】R739.4【文獻標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-8602（2014）02-0213-02

神經(jīng)膠質(zhì)瘤在成人腦中惡性程度最高。目前標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療方法包括外科手術(shù)、放療和藥物治療，替莫唑胺輔助放療可以將患者的生存時間增加2年。膠質(zhì)細胞的2GY存活分?jǐn)?shù)值在體外實驗中不是特別高，即使在這種聯(lián)合治療的模式下，膠質(zhì)瘤患者接受相對較高的總放療量，平均生存期仍然只有14.6個月左右[1]。主要原因是放療后早期腦內(nèi)復(fù)發(fā)。

1TSC靶向放療的可行性

膠質(zhì)瘤患者放療失敗的傳統(tǒng)理論解釋是放療后瘤內(nèi)殘存耐放射的腫瘤干細胞（TSG）。TSG假說[2]認(rèn)為，腫瘤克隆保持完全依賴于少量具有干細胞特性的CD133細胞，即TSG。腦組織中潛在TSG的靶向放療會解決這一問題，改善患者生存率。

在放療的探索中面臨著一個問題：放療劑量提高=TSG抗性的改善=放療療效提高？傳統(tǒng)觀念認(rèn)為放療更易于使其早期動員進入增殖期，被殺傷。放療劑量的提高或者TSG放療敏感性的改變，理論上能夠消滅TSG，至少可以改善或提高控制率。事實并非如此，以前臨床研究顯示：腦膠質(zhì)瘤術(shù)后瘤床周圍放療50-60GY可以顯著改善生存率，但是進一步提高劑量、使用不同的射線源、使用不同的劑量分割模式或者增加其他改善放射敏感性的輔助治療方法并未產(chǎn)生顯著改善。所以，局部控制的進一步改善不依賴于放療技術(shù)本身或者TSG放療敏感性的改變，可能與TSG空間隱匿、殘留有關(guān)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤放療失敗的可能原因是腫瘤細胞從一個或多個原發(fā)灶廣泛遷移到健康的雙側(cè)腦組織。這些孤立的細胞不能被當(dāng)前的影像技術(shù)、甚至生物成像檢測到，因此通常不在放療靶區(qū)內(nèi)，它們扮演了放療抗拒，從而使局部復(fù)發(fā)的根本力量。雖然在多種實體瘤中已經(jīng)分離并確認(rèn)了干細胞的存在，但是干細胞分散于組織內(nèi)，無法明確其治療的解剖位置，對其精確打擊造成了困難。膠質(zhì)瘤的TSG研究逐步明確了其巢灶位置及遷移規(guī)律，提示了放療損傷規(guī)避機制，為避免放療中TSG的遺漏提供了契機[3]。

在膠質(zhì)瘤的治療中，TSG越來越多地被人們所重視。除了TSG的分離、培養(yǎng)與免疫鑒定，當(dāng)前國內(nèi)外研究主要集中在兩方面：①直接靶向于TSG，以直接消融、促進分化、抑制或促進其關(guān)鍵信號通路、抑制其存活血管微環(huán)境等方法消滅TSG；②作為放化療敏感性調(diào)節(jié)新的有效靶點，即弄清瘤體內(nèi)不同位點之間及TSG本身的放射敏感性，力求通過藥物調(diào)節(jié)其敏感性或提高放療劑量，以提高療效。細胞分子水平的治療涉及繁雜的分子網(wǎng)絡(luò)，難以精確定位。作為有效的局部控制手段，放療只要弄清楚TSG的宏觀位置，療效將確切而穩(wěn)定。

文獻顯示，成人腦組織中正常腦神經(jīng)干細胞駐留區(qū)域為側(cè)腦室側(cè)周3-5mm厚的區(qū)域稱為腦室周圍區(qū)和海馬結(jié)構(gòu)的亞層（即顆粒下層），可以明確勾畫其影像學(xué)范圍[4]。這些區(qū)域即干細胞巢，可產(chǎn)生神經(jīng)干細胞并保持在未分化狀態(tài)。動物實驗報道[5]：正常干細胞而非分化細胞的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致了腫瘤形成。干細胞巢是TSG的源頭儲藏池或者\"避風(fēng)港\"。大腦獨特的解剖形態(tài)可以從已分化組織中明確區(qū)分出干細胞巢。在皮質(zhì)層受損和分化細胞（包括膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元）接近損傷臨界點的情況下，在腦室周圍區(qū)的正常神經(jīng)干細胞分裂活躍，沿著固定遷移通路-延髓的遷徙流-遷移細胞至嗅球，在那里分化為成熟的神經(jīng)元補充給損傷區(qū)。在齒狀回，神經(jīng)發(fā)生出現(xiàn)在顆粒下區(qū)，局部產(chǎn)生神經(jīng)細胞，遷入顆粒細胞層。此結(jié)論符合神經(jīng)祖細胞從干細胞巢往外遷移的模式。或許出于修復(fù)目的，產(chǎn)生的子代細胞甚至可以沿皮質(zhì)纖維侵襲到對側(cè)和同側(cè)半球的臍肌體，這就是開顱手術(shù)后膠質(zhì)瘤會雙側(cè)復(fù)發(fā)的原因。

文獻報道[6]，干細胞相關(guān)腫瘤基因表達與腦室周圍區(qū)之間沒有相關(guān)性，但是與生存預(yù)后相關(guān)，亦即TSG并未在腦室周圍區(qū)中擴增。當(dāng)腫瘤受到損傷時，神經(jīng)干細胞會從儲備池沿遷移通路移動，補充腫瘤損耗。而腫瘤組織中已經(jīng)存在的TSG同樣可以逆向沿著上述固定的干細胞遷移通路，進入\"避風(fēng)港\"，躲避損傷。

無論是干細胞巢作為TSG的源頭儲藏池，還是TSG在放療過程中從一個或多個原發(fā)灶沿遷移通路逆行移動以避免損傷，干細胞巢的位置及遷移通路的明確都會給潛在TSG的靶向放療提供可行性。數(shù)據(jù)提示，努力消滅雙側(cè)腦室周圍區(qū)域的這些神經(jīng)干細胞，可以使膠質(zhì)瘤患者獲得生存質(zhì)量的改善。只有干細胞巢及遷移通路納入放療靶區(qū)，才能殺滅潛在TSG。

2靶向放療霖要解決的問題

在干細胞靶向放療療效的研究中，腦組織成為一個理想的模型系統(tǒng)。對成人腦干細胞巢靶向放療的處方劑量會影響膠質(zhì)瘤患者的療效及正常組織修復(fù)能力，摸索有效、恰當(dāng)?shù)姆暖焺┝糠指钅Ｊ郊捌鋼p傷機制、正常神經(jīng)組織的不良反應(yīng)勢在必行。加利福尼亞州立大學(xué)洛杉礬分校的一項回顧性研究[7]證實了TSG靶向放療的效果，明確了TSG損傷所需處方劑量，該項研究對55例成人Ⅲ-Ⅳ級膠質(zhì)瘤放療患者，勾畫腦室周圍區(qū)和海馬結(jié)構(gòu)的輪廓作為干細胞巢，回顧了腦室周圍干細胞巢非故意接受放療劑量對患者無進展生存的影響，研究中腦室周圍區(qū)域多數(shù)位于腫瘤臨床靶區(qū)之外，此區(qū)域放療為低分割模式，結(jié)果顯示：雙側(cè)腦室周圍區(qū)平均接受照射劑量43GY，高于平均劑量組比低于平均劑量組的無進展生存有改善，而單獨一側(cè)腦室周圍區(qū)平均劑量、同側(cè)海馬區(qū)平均劑量及腫瘤臨床靶區(qū)的平均劑量都與無進展生存的延長無關(guān)。

3小結(jié)

TSG是提高膠質(zhì)瘤療效的關(guān)鍵。目前已經(jīng)明確了腦室周圍區(qū)和海馬顆粒下層為干細胞巢，TSG從這里產(chǎn)生和再群體化腫瘤。在腫瘤受到放射損傷時，TSG逆向進入\"避風(fēng)港\"躲避了損傷。干細胞巢及干細胞遷移通路的明確，給潛在TSG的靶向放療提供了可行性。在找到新的放療靶點之后，尚需基礎(chǔ)實驗摸索恰當(dāng)?shù)姆暖焺┝糠指钅Ｊ健Ｄ壳暗难芯恳呀?jīng)為TSG靶向放療打開了光明的前景，這種治療可提高放療療效，提高治愈率、減少局部復(fù)發(fā)率。

參考文獻

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[3]Horlzinger DB，Demuth T，Berens ME.Autocrine factors that sustain glioma invasion and paracrine biology in the brain microenvironment[J].J Cancer Res Clin Oncol，2009，135（9）：1239-1244.

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