浦氏纖維對心室電傳導系統影響的仿真研究

宋俊雅等

摘要：浦肯野氏纖維在保證心室肌同步有序列的收縮中起著重要作用，在許多情況下被認為是嚴重室性心律失常發生的源頭。為了探索性地研究浦肯野氏纖維的寬度對心室電傳導系統的影響，建立了人的包含浦肯野氏纖維的心室電傳導系統計算模型來模擬不同寬度下電興奮在心室組織中的傳導過程。仿真結果發現，當浦肯野氏纖維的寬度增加時，其傳導電興奮的驅動能力增大，進而引起心室肌組織中電興奮的傳導速率的增大。本模型對心律失常誘發機制研究提供了新的研究手段，還可以用來更加深入地研究浦肯野氏纖維-心室肌耦合連接機制，具有重大的理論和實踐意義。

關鍵詞：浦肯野氏纖維； 心室電傳導系統； 電興奮傳導速率； 心律失常

中圖分類號：TP3919 文獻標識碼：A文章編號：2095-2163（2014）01-0078-05

0引言

心壁內由特殊心肌纖維組成的傳導系統是心臟傳導系統，是由竇房結、房室結以及心室傳導系統組成的，心室傳導系統又包括希氏束，左、右束支和浦肯野氏纖維。心臟傳導系統的功能是產生沖動并將其傳導至心臟各部位，進而維持心房肌和心室肌有節律的收縮。20世紀90年代后期，大量的臨床和實驗室研究[1]發現浦肯野氏纖維（也稱浦氏纖維，Purkinje Fiber， PF）細胞是最易于發生心律失常的細胞，在許多情況下這是嚴重室性心律失常發生的源頭。又浦肯野氏纖維細胞的動作電位間期（Action Potential Duration， APD）遠大于心室肌細胞的動作電位間期[2]，存在如此大差異的兩種細胞在結合時通常會造成很大的問題，但有研究表明，浦肯野氏纖維細胞和心室肌細胞在耦合連接時，由于細胞間的間隙連接，相應的動作電位都會發生變化，從而使得二者的動作電位間期彼此接近。因此，浦肯野氏纖維問題成為了當前臨床醫學和學術領域研究心室電傳導過程的重要對象。

近年來，先后有多人提出并建立了包含有浦肯野氏纖維的心室電傳導系統模型[3-5]，但是由于浦肯野氏纖維自身的結構特點，在解剖學上很難準確地將其與心室肌分離開來，所以，在當前已有的模型中，大多是根據人工標記得到的，沒有考慮浦肯野氏纖維的寬度信息。為此，本文建立了人的二維理想化心室電傳導計算模型，研究與分析浦肯野氏纖維的寬度對心室電興奮傳導的影響。

1心室電傳導模型的建立

1.1二維心室電傳導模型

為了分析、研究不同的浦肯野氏纖維寬度對心室組織電興奮傳導的影響，本文參照Aslanidi等人[6]提出的犬類浦肯野氏纖維-心室組織模型的結構，結合Philip Stewart等人[7]提出的人類浦肯野氏纖維細胞模型和Ten Tusscher等人[1]提出的人類心室細胞模型（簡稱TNNP模型）建立了包含有浦肯野氏纖維的理想化二維人類心室電傳導模型。該模型由一條浦肯野氏纖維與一塊心室肌透壁切片組織耦合連接組成，如圖1所示。其中，浦肯野氏纖維的寬度隨實驗方案的不同而改變，長約45mm（300個細胞），如圖1中PF區域所示。心室透壁切片組織寬約60mm（400個細胞），長約15mm（100個細胞），如圖1中VM區域所示。由于心室肌細胞沿透壁方向的電特性具有非均勻的特點，根據文獻[8]將心室組織從內到外分為三種類型細胞，心內膜細胞（ENDO）、中間層細胞（M）和心外膜細胞（EPI），其比例為25：35：40。此外，圖中倒置的波形代表對該模型施加的外界電流刺激，刺激施加部位為浦肯野氏纖維最左端，該電流刺激方法則稱為標準電流刺激法，即由一組固定周期（T1）不可變的連續的S1刺激（30-50個）和一個可變周期（T2）的S2刺激組成。

2電興奮模擬方案

為了分析浦肯野氏纖維寬度對電興奮傳導過程的影響，根據浦肯野氏纖維的解剖數據，將其寬度設置為5、10、15、20、25、30、40和50共8種情況，單位是細胞的個數，對應浦肯野氏纖維的寬度分別為0.75mm、1.5mm、2.25mm、3mm、3.75mm、4.5mm、6mm、7.5mm。對于一個可興奮細胞，細胞動作電位的傳導是無衰減的，但是在興奮組織模型中，電興奮在傳導過程中存在一定的衰減，因此，對于組織模型來講，引起組織興奮的閾上刺激要大于單細胞興奮的閾上刺激。本文采用標準電流刺激法，設置施加的電刺激持續時間為0.5ms，測試得到引起浦肯野氏纖維單細胞模型興奮的閾上刺激強度約為-9.8pA/pF，引起組織模型興奮的閾上刺激強度約為-35.2pA/pF。也就是說，對模型進行仿真時所施加閾上刺激強度的大小與電興奮是否能夠成功傳導有著直接聯系，故本文對該模型進行仿真計算時，在改變浦肯野氏纖維寬度的同時，也改變所施加的電流刺激強度大小，將其分別設置為-35.2pA/pF、-40pA/pF、-50pA/pF和-60pA/pF四種情況，那么本文主要是對上述4×8共32種情況下的實驗仿真結果進行對比分析，并借助于電興奮傳導速率，探索性地研究浦肯野氏纖維的寬度和施加的電流刺激強度大小對心室電興奮傳導的影響。

考慮到模型是由非線性方程構成，本文采用仿真多個周期來提高模型仿真結果的精確性，即30個S1刺激和1個S2刺激，其中S1和S2的刺激周期長度相同，均為800ms，對比分析各種情況下的模型仿真結果時均選取第31個周期（即施加S2刺激的那個周期，此時模型達到穩定狀態）的實驗結果。

3興奮傳導速率

電興奮傳導速率（Conduction Velocity，CV）是指動作電位在心室組織中傳導的快慢，是用來評價電興奮傳導的一個重要指標。對于本文所建立的模型，在仿真計算浦肯野氏纖維細胞的電興奮波的傳導速率時，以浦肯野氏纖維為例，在浦肯野氏纖維初始端和末端分別選取一個細胞，如圖1中用“*”標記的1、2所示，在模型仿真的過程中，測定一個周期中這兩個細胞的動作電位去極化速率達到最大值時的時間間隔，那么兩個細胞之間的距離除以該時間間隔，就是電興奮的傳導速率，其中細胞之間的距離即為兩個細胞之間的細胞數目乘以模型仿真時的空間步長0.15mm。同樣地，對于心室肌細胞，可以選擇心內層的一個細胞和心外層的一個細胞（如圖1中用“*”標記的3和4所示），計算心室肌透壁方向上電興奮的傳導速率。當然也可以通過選取適當的細胞計算得出心室肌組織寬度方向上電興奮的傳導速率，在此不再一一描述。

4仿真實驗結果分析

按照第3節介紹的電興奮模擬方案對模型進行仿真，模擬得到了各方案下組織計算模型的電興奮傳導過程，結果顯示（以浦肯野氏纖維的寬度是15個細胞為例），在每一個周期內心室組織都能夠完全復極，電興奮正常傳導，圖2顯示了第31個周期心室組織電興奮的傳導過程，其中，圖2（a）、（b）和（c）分別表示心室組織去極化、慢速復極化以及快速復極化過程中某一時刻的電興奮傳導情況，圖2（d）表示心室組織復極化完成后的靜息狀態，圖中不同的顏色分別代表細胞的興奮程度，即細胞的動作電位大小，具體如圖片右側的顏色條所示。從圖中可以看出，當細胞處于靜息狀態時，在圖片中呈現的顏色為藍色，當細胞響應外界施加的刺激產生去極化時，其動作電位值增加，然后細胞開始緩慢復極化，細胞的動作電位逐漸減小，直至細胞完成復極達到靜息狀態。

在仿真過程中，計算各實驗方案下心室組織模型中浦肯野氏纖維和心室肌傳導電興奮的速率，實驗結果顯示，在浦肯野氏纖維中電興奮的傳導速率約為1.34m/s，遠大于心室肌中電興奮的傳導速率，約為0.4m/s。在浦肯野氏纖維中，電興奮的傳導速率隨著浦肯野氏寬度和刺激強度改變時的變化情況如圖3所示.從圖中可以看出，當刺激強度為-35.2pA/pF，電興奮傳導速率相對其他刺激強度情況下較慢，并且隨著浦肯野氏寬度的增加，電興奮傳導速率幾乎保持不變；當刺激強度大于等于-40pA/pF時，不同刺激強度時電興奮的傳導速度僅有細微的差別，并且隨著浦肯野氏纖維寬度的增加，雖有稍許的波動，但是影響不大。由此可以得出，當外界施加刺激強度大于一定范圍時，浦肯野氏纖維的寬度以及外界施加刺激強度的改變對浦肯野氏纖維本身的電興奮傳導速率基本沒有影響。

圖4（a）顯示了不同方案下心室肌中透壁方向電興奮的傳導速率變化情況，由圖可知，心室肌中電興奮的傳導速率約為0.4m/s，在同一刺激強度情況下，電興奮傳導速率隨著浦肯野氏纖維寬度的增加而增大，并且不同刺激強度下電興奮傳導速率的變化曲線幾乎是重合的，即一旦刺激強度達到組織興奮的閾上刺激，那么對心室肌透壁方向電興奮的傳導速率影響不大。圖4（b）顯示了心室肌透壁方向電興奮傳導速率隨浦肯野氏纖維寬度增加的百分比，可以看出，電興奮傳導速率雖然有所增加，但是增加的幅度比較小，浦肯野氏纖維寬度為7.5mm時相對于寬度為0.75mm時，在心室肌透壁方向，傳導速率增加的幅度約為2.1%?？紤]到心室肌組織的電不均勻性，因此在研究分析心室肌組織寬度方向上電興奮的傳導速率時，根據細胞的類型從三個方面進行討論，圖5、6、7分別是心內層細胞、中間層細胞以及心外層細胞電興奮傳導速率及其增加百分比情況，通過觀察圖知，在心室肌組織寬度方向上，不論是哪一種細胞類型，電興奮的傳導速率變化趨勢和心室肌透壁方向是一致的，均是隨著浦肯野氏纖維寬度的增加而呈上升趨勢，并且四種不同刺激強度情況下電興奮傳導速率的變化情況基本一致.不同的是，在心室肌組織寬度方向，心外層細胞的電興奮傳導速率最快，約0.72～0.86m/s，中間層細胞的較慢，大約為0.54～0.64m/s，心內層細胞的電興奮傳導速率相對最慢，約為0.43～0.49m/s，但相對心室肌透壁方向，三者的電興奮傳導速率均比較快，這與各類型的細胞屬性相關。

5結束語

為了探索性地研究浦肯野氏纖維的寬度對心室組織電興奮傳導的影響，本文建立了人的包含浦肯野氏纖維二維理想化心室電傳導計算模型，基于該模型，模擬仿真了不同浦肯野氏纖維寬度下心室電傳導過程，通過對比分析各方案下模型的仿真結果，證明了浦肯野氏纖維傳導電興奮的驅動能力隨著其寬度的增加而增大。同時，本模型不僅可以用于先天性基因變異的心律失常機制以及藥物的抗心律失常作用的研究，為心律失常誘發機制研究提供了新的研究手段，還可以用來更加深入地研究浦肯野氏纖維與心室肌耦合連接機制，因而具有重大的理論和實踐意義。

本文是從生物與計算機的交叉領域進行的探索性研究，雖然取得了一些成果，但是與人實際的心室電傳導系統還存在一定的差距，并且國內外對于心室電傳導系統的建模與仿真研究在尚處于初級階段，特別是國內，僅有少數的幾個實驗室在做虛擬心臟的建模與仿真研究，因此，該領域在研究過程中會有很多創新性的工作需要進行深入研究，相信不久的將來，虛擬心臟建模技術會發展得更加完善，建立的模型也更加貼近實際，而將其應用于臨床上心臟疾病的研究和治療，必將造福全人類。發揮積極而深遠的重要作用。

參考文獻：

[1]TEN TUSSCHER KHWJ， PANFILOV AV. Modelling of the ventricular conduction system [J]. Progress in biophysics and molecular biology， 2008， 96（1-3）：152-170.

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[3]VIGMOND EJ， CLEMENTS C. Construction of a Computer Model to Investigate Sawtooth Effects in the Purkinje System[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering， 2007， 54（3）：389-399.