動脈瘤性蛛網膜下腔出血并發癥預防及治療的進展

谷軍

【中圖分類號】R743. 35 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）03-0470-01

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage，aSAH）的年發病率從1.1-92.3/10萬不等，平均年發病率為15/10萬[1]，好發年齡是40-60歲，女性罹患的風險是男性的1.8倍[2]。aSAH的總體病死率在50%左右，其中10-15%的患者死于家中或轉送醫院的途中，1/3的存活者生活不能自理[3]。

aSAH可導致許多并發癥，總體發生率為30-70%，其中包括再次出血、腦血管痙攣所致的腦缺血、腦積水、癲癇、電解質紊亂、高血糖等，是aSAH致死和致殘引發預后不良的重要因素[4]。近年來，aSAH各種并發癥的預防及治療方面有許多新進展，本文將對其進行綜述。

1 再次出血

顱內動脈瘤初次破裂出血的病死率約為40%，從初次出血存活下來的患者立即面臨再次出血的威脅，而再次出血的病死率更高，達40-75%。再出血是aSAH患者死亡和殘疾的重要原因。1983年Kassell和Torner[5]在一項關于顱內動脈瘤再出血的協作研究中指出，再出血的高峰時間是初次出血后24小時內，為4.1%。1989年Juvela等報告[6]，在初次出血后72小時內入院的236例顱內動脈瘤的患者中，初次出血后24小時內和第1周末的再出血率最高，分別為4.1%和4.5%，前2周內累計為20%。

減少動脈瘤再次出血的直接方法是夾閉或栓塞破裂的動脈瘤，但動脈瘤初次破裂并非立即能行動脈瘤閉塞。Hunt-Hess I-III級患者適宜早期（72小時內）夾閉或栓塞破裂的動脈瘤，Hunt-Hess IV級患者的處理尚存在爭議，一般應待病情改善后行手術或栓塞治療，Hunt-Hess V原則上不是再出血預防處理的適應癥。因此積極準備動脈瘤閉塞的同時防治再出血非常關鍵。

1.1、控制高血壓

Tanno[7]等回顧分析了日本東北省5612例顱內動脈瘤患者，181例患者發生再出血，發現再出血前收縮壓大多在120-140mmHg， 認為動脈瘤閉塞前需用藥物控制收縮壓。Juvela[8]研究發現，發生致命性aSAH的患者血壓高于非致命性aSAH患者，校正年齡、動脈瘤大小、性別等因素，動脈瘤破裂前收縮壓增高是發生致命性SAH的獨立風險因子。

中國腦血管病防治指南建議，在去除疼痛等誘因后，如果平均動脈壓>125mmHg或收縮壓>180mmHg，可在血壓監測下使用短效降壓藥物使血壓下降，保持血壓穩定在正常或者起病前水平。降壓藥物推薦選用鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑或ACEI類。

1.2、抗纖溶藥物治療

為了防止動脈瘤周圍的血塊溶解引起出血，可用抗纖維蛋白溶解藥物治療，以抑制纖維蛋白溶解原的形成。常用6-氨基己酸（EACA），也可用止血芳酸（PAMBA）或止血環酸（氨甲環酸）。但是抗纖溶治療存在爭議。

Hillman[9]等應用氨甲環酸治療自發性蛛網膜下腔出血的多中心、前瞻性、隨機對照臨床試驗，aSAH經CT確診后立即靜注1g氨甲環酸，然后每6小時給予1g，直至動脈瘤被閉塞，最長療程不超過72小時。共納入505例患者，254例接受氨甲環酸治療，251例為對照組，結果顯示，氨甲環酸治療可降低自發性蛛網膜下腔出血的再出血率（從10.8%降至2.4%），使早期再出血的死亡率降低80%，且未增加腦缺血的危險性，出血6月時隨訪GOS優良率由70.5%提高到74.8%，故主張自發性蛛網膜下腔出血患者使用抗纖溶藥物。

在Roos等系統評價研究中[10，11]，抗纖溶治療未能顯示出對改善轉歸不良（死亡、植物狀態或嚴重殘疾）有益的證據。抗纖溶治療使再出血降低約40%，但可增加腦缺血的危險性，抗纖溶治療的益處可被腦缺血引起的轉歸不良增加所抵消，因此這些資料不支持在aSAH患者的治療中常規應用抗纖溶治療藥物。

2 腦血管痙攣、腦缺血

aSAH后腦血管痙攣可以導致遲發性腦缺血（DIND），致殘率和死亡率高，準確預測和診斷腦血管痙攣導致的遲發性腦缺血，是腦血管痙攣和腦梗死防治的重要環節。

經過幾十年的研究，腦血管痙攣仍是aSAH患者的重要致殘和致死的原因。腦血管造影是觀察腦血管痙攣的最好方法。血管痙攣使動脈狹窄，導致腦局部血流減少，超過代謝和側枝供應的耐受范圍時即發生臨床癥狀，被稱為臨床性血管痙攣，或癥狀性血管痙攣，或遲發性腦缺血。臨床性血管痙攣常發生于aSAH后4-12天。血管造影性血管痙攣是否會發展成臨床性血管痙攣受以下因素影響：1）受累血管的累及程度、長度及部位；2）側枝和吻合支的情況；3）腦灌注壓；4）其它血液流變學的因素。

DIND 增加aSAH后最初2周的死亡率，并使1/3病例發生永久性神經功能障礙。現有的資料表明，在動脈瘤性蛛網膜下腔出血后的特定時期內，發生腦缺血事件的風險相當高：1）動脈瘤破裂早期，存在繼發于顱內壓增高、低血壓和低氧血癥的全腦缺血的風險；2）動脈瘤干預期，存在與手術夾閉或血管內彈簧圈栓塞相關的卒中風險；3）腦血管痙攣引發遲發性缺血性神經功能缺損的風險，后者取決于腦血管痙攣的嚴重程度和持續時間。腦缺血的治療選擇主要為改善血流動力學、鈣離子通道阻滯劑和血管內治療，包括3H治療、腔內球囊血管成形術（trmasluminal balloon angioplasty，TBA）、動脈內灌注鈣離子通道阻滯劑和擴血管藥及腦保護等，其它還有主動脈內球囊反搏（IABP），亞低溫和巴比妥昏迷等療法。

2.1、3H治療

發生動脈痙攣的aSAH患者會受到遲發性腦缺血的威脅，循環血容量減少可能會使之惡化。因此，擴充循環血容量和改善血流動力學常用于aSAH患者以防治遲發性腦缺血，從而降低神經功能缺損的危險性。3H治療即誘導高血壓（hypertension）、擴充血容量（hypervolemia）和血液稀釋（hemodilution），目的是改善腦組織血流動力學，升高血壓或降低血黏度可改善腦灌注，甚至可能逆轉腦缺血。但是，3H治療的有效性仍存在爭論。

Rosenwasser[12]等對30例尚未行動脈瘤夾閉術的aSAH患者研究發現，用血管擴張劑控制血壓，同時輸注紅細胞和白蛋白擴容，與用利尿劑控制血壓的對照組相比，術前癥狀性血管痙攣（20%對60%）和死亡率（術前存活率為87%對53%）明顯降低。

Lennihan[13]將82例動脈瘤夾閉術后的患者隨機分為接受高容量（HV，n=41）和正常容量（NV，n=41）治療，直至aSAH后14天，HV組患者接受更多液體，肺動脈舒張壓和中心靜脈壓也較NV組高。治療期間，兩組平均腦血流量無顯著性差異（P=0.55）、癥狀性血管痙攣發生率均為20%，3個月GOS均無差別。結果提示預防性應用擴容并不能增加腦血流量和降低遲發性腦缺血的發生，因此并不主張預防性應用高容量治療。

Egge[14]等將32例aSAH患者隨機分為高血壓/高血容量與正常血壓/正常血容量組，未發現腦血管痙攣的發生率、SPECT測定的腦血流量以及1年時臨床隨訪的GOS評分存在顯著差異，而前者的并發癥較多如出血，凝血障礙和充血性心力衰竭等，因此認為預防性3H治療對癥狀性腦血管痙攣、DIND或死亡無顯著影響。Cochrane系統評價也得出了類似的結論[15]。

Treggiari[16]等對aSAH后3H治療進行了系統評價，4項前瞻性比較研究共488例患者符合入選標準，3H治療使臨床癥狀性血管痙攣危險性降低（RR=0.45），但DIND未減少（RR=0.54），而死亡的危險更高（RR=0.68）。因此認為目前的研究結果尚不能推薦使用3H治療以預防腦血管痙攣。

2.2、鈣離子通道阻滯劑

應用鈣離子通道阻滯劑進行預防或逆轉腦血管痙攣及其相關的NIND的臨床研究非常廣泛，其中研究最多的是尼莫地平。口服尼莫地平（60 mg，1次/4 h）治療aSAH已得到公認，但現有的證據尚不能推薦常規靜脈內應用鈣離子通道阻滯劑。

Rinkel等[17]對鈣離子通道阻滯劑治療aSAH的試驗進行系統評價（Meta分析），收集到12項試驗2844例aSAH患者，研究藥物包括尼莫地平（8項，1574例）、尼卡地平（2項，954例）、AT877（1項，276例）和硫酸鎂（1項，40例）。總體而言，鈣離子通道阻滯劑能夠降低轉歸不良的風險，可減少自發性蛛網膜下腔出血患者的死亡。

為探討尼卡地平緩釋植入物（nicardipine prolonged-release implant，NPRI）在預防aSAH后NIND方面的療效，Kasuya等[18]對發病72 小時內接受開顱手術治療的97例aSAH患者進行研究。其中，69例血塊稠厚的患者在手術的同時植入NPRI（含尼卡地平100 mg），NPRI被置于血塊稠厚的腦池處，即血管痙攣高發處，并與28例未接受NPRI者進行比較。結果表明，治療組僅有4例（6%）發生DIND，對照組為3例（11%）。3個月時，97例患者中86例（89%）達到生活自理。作者認為，如果在對腦池內有稠密血凝塊的患者手術期間植入NPRI，可減輕NIND和改善神經功能轉歸。

Barth等[19]對32例嚴重aSAH并行動脈瘤夾閉術的患者進行NPRI單中心、隨機雙盲試驗，結果亦顯示NPRI植入能減少嚴重aSAH患者腦血管痙攣和遲發性腦缺血的發生率并改善臨床轉歸。

2.3、血管內治療

近年來，血管內治療的發展也為腦血管痙攣患者或高危患者提供了治療手段，治療的目的是增加腦血流量防止腦梗死發生。

腦血管痙攣患者的血管內治療方法包括經腔內球囊血管成形術（TBA）和動脈內灌注血管擴張藥。這兩種方法可以單獨也可以聯合使用。TBA對解除Willis環近端的局限制性腦血管痙攣效果顯著且作用持久，當彌漫性或者Willis環遠端的腦血管痙攣則可采用動脈內灌注血管擴張藥，但效果較短暫。最常用的動脈內灌注血管擴張藥為罌粟堿，但是罌粟堿有一定神經毒性，可能會導致癲癇、昏迷、失明和不可逆皮層損傷。維拉帕米、尼莫地平、尼卡地平等也能作為動脈內灌注的血管擴張藥，但它們的有效性和安全性尚未證實。Biondi[20]等也應用尼莫地平動脈內治療aSAH患者，尼莫地平通過導管以0.1mg/min速度灌注到頸內動脈或椎動脈。在25例患者中有19例（76%）臨床癥狀改善，其中16例治療1次即好轉，2例經過2次治療改善，另外1例經過3次治療后好轉。19例癥狀改善的患者中，12 （63%）例在治療后的血管造影可以觀察到明顯的血管擴張。隨訪3-6個月，18例（72%）患者GOS評分4-5分，改良Rankin評分0-2分，并且未發現并發癥。因此作者認為尼莫地平動脈內治療對于動脈瘤性蛛網膜下腔出血后癥狀性血管痙攣是一種有效安全的方法，但需要進一步前瞻性隨機研究腦血流的改變以證實這些結果。

Tejada [21]等回顧性分析顯示，尼卡地平能有效擴張痙攣血管，改善患者的臨床癥狀，但是該項試驗病例數較少（僅11例），尚不能得到確切的結果。

近年來，有學者采用主動脈球囊反博（Intraaortic balloon pump counterpulsation，IABP）治療腦血管痙攣所致的遲發性腦缺血，IABP主要用于3H治療無效或存在心肺功能紊亂而不宜行3H治療的患者，可能逆轉患者神經功能缺失和顯著增加腦血流。隨著其他技術的發展，IABP已漸少應用，但仍不失為一種治療選擇。

另外，腦保護治療（如：大劑量替拉扎特、鎂劑、亞低溫等）、溶栓治療（如：組織型纖溶酶原激活劑、鞘內注射尿激酶、肝素、阿司匹林等）的臨床應用仍存在爭議，需要待大量的試驗進一步證明其有效性[22，24，25，26]。

3腦積水

aSAH后腦積水是腦動脈瘤破裂后常見的并發癥之一，可嚴重影響患者的預后。腦積水可以發生于aSAH后急性期（0-3d）、亞急性期（4-13d）或晚期（≥14d）。急性腦積水是由于蛛網膜下腔或腦室內出血干擾了腦脊液吸收和循環，慢性腦積水是由于軟腦膜和蛛網膜粘連持久地阻止了腦脊液的循環和吸收。

輕度的急、慢性腦積水可以先行藥物治療，酌情選用甘露醇、速尿等脫水劑。腦室外引流術是治療急性腦積水的標準方法，適用于aSAH后腦室積血擴張或形成鑄型出現急性腦積水經內科治療后癥狀仍進行性加劇，有意識障礙者。緊急腦室穿刺外引流術可以降低顱內壓、改善腦脊液循環，減少梗阻性腦積水和腦血管痙攣的發生，可使50%～80%的患者臨床癥狀改善，為動脈瘤患者進一步手術或栓塞治療創造條件。Ransom[27]研究發現，對分級差的aSAH患者，行腦室外引流術后的臨床狀況決定了其預后，臨床狀況好轉的患者其長期預后同分級較好的aSAH患者相似。值得一提的是外引流術后應盡快閉塞動脈瘤，否則外引流術帶來的益處將會被動脈瘤再次破裂出血所抵消。

另有研究資料顯示[28]，早期行動脈瘤夾閉手術同時行終板開窗術，能顯著降低腦積水的發生率，有效緩解腦血管痙攣及顯著改善預后。

慢性腦積水多數經內科治療可逆轉，如果內科治療無效或腦室外引流效果不佳，CT或MRI見腦室明顯擴大者，要及時行腦室-腹腔或腦室-心房分流術，以防加重腦損害。腦室外引流術是否會增加動脈瘤破裂的風險，現在仍存在爭議[29，30]。不過，由于再出血的后果嚴重，因此行腦室引流時最好能監測顱內壓，使之不低于10～20mmHg。

4癲癇

顱內動脈瘤破裂后癲癇的發生率約為10%。據報道，癲癇發生的風險與aSAH血凝塊的厚度、動脈瘤位于大腦中動脈、存在硬膜下血腫和腦梗死有關[31，32]。

Lin等[33]回顧了217例動脈瘤破裂后手術存活2年以上的患者，平均隨訪78.7個月， 46例（21.2%）患者至少發生一次癲癇，超過半數發生在圍手術期。

aSAH后癲癇可發生于發病后的任何時間，急性癇性發作可增高顱內壓、導致血流動力學不穩定、引發動脈瘤破裂出血以及減少大腦氧供。因此，有學者主張aSAH后早期入院者應給予抗癲癇藥物以防止癇性發作。如無癇性發作可逐漸減量直至停止，并用腦電圖監測。由于能夠靜脈給藥，苯妥英（phenytoin， PHT）是首選的癲癇預防藥物。然而，在長期應用時，多數患者會出現PHT的不良反應，15%的患者可能出現嚴重的不良反應。

Naidech[34]等對527例aSAH患者中采用改良Rankin量表回顧性評價了負荷劑量PHT治療對14 d和3個月時轉歸和認知功能的影響。結果發現，使用負荷劑量PHT是aSAH后神經功能和認知功能轉歸不良的預測因素。

為了降低PHT不良反應的發生率，Chumnanvej[35]等把長期預防方案改為3天的短期療程，并對癲癇和不良反應的發生率進行評價。結果表明，3天的短期PHT方案能夠顯著降低PHT不良反應的發生率，短期和長期PHT方案的癲癇發生率無明顯差異，而且藥物不良反應顯著減少。因此，他們推薦使用這種短期預防方案。

5 電解質平衡紊亂

低鈉血癥是aSAH一種常見的并發癥，發生率為10-34%[3]，與致殘率和致死率有高度相關性。腦性鹽耗綜合癥和抗利尿激素異常分泌綜合癥（syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone，SIADH）是兩種最常見的原因，偶爾會共存。由于腦性鹽耗綜合癥和SIADH導致低鈉的原理不同，因此，兩者治療措施也完全不同。腦性鹽耗綜合癥的根本性治療是補充血容量和恢復鈉的正平衡，應根據低血鈉的嚴重程度和患者對胃腸內給藥的耐受性決定口服補鹽、靜脈補充正常生理鹽水或高滲鹽水的單獨或聯合應用。而SIADH引起的低鈉血癥是稀釋性低鈉血癥，并非真正缺鈉，決定了它的治療是限制液體攝入量而不是補充鈉鹽，只有在體內鈉總量缺乏及尿鈉水平低于正常時才可補鈉，但限制液體攝入量時應慎重。文獻報道[36]，限制液體攝入量（<1000 mL/d）患者腦梗死的發生率高達81%，而不限制液體攝入量的患者發生率為33%。

另外，低鎂血癥（37%）、低鉀血癥（27%）和高鈉血癥（20%）在aSAH后也經常發生，應根據情況分別予以相應的處理[3]。

6 高血糖

高血糖也是aSAH后常見并發癥，通常發生率為20-40%，甚至有報道高達73%。Hunt-Hess高分級的，老年人，有糖尿病病史是高血糖的先兆，顯示了神經損傷與生理紊亂、高血糖之間的關系。高血糖極有可能是SAH后總體生理功能紊亂的一方面，其它還有全身炎性反應綜合征，自主神經系統不穩定，下丘腦-垂體軸功能紊亂和神經源性心肺損傷。當平均每天血糖（高于5.8mmol/L或105mg/dl）時，高血糖與殘疾和嚴重功能障礙密切相關[37]。這些情況說明，嚴格地控制血糖對于改善aSAH患者的預后是有重要的意義。但是，目前的意見尚難以統一，還需要大量的前瞻性試驗來驗證可靠的治療方案。

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