奧美拉唑的合成新工藝研究

趙文龍等

【摘 要】 對奧美拉唑合成的新工藝進行研究和討論，2，3，5-三甲基吡啶在磷鎢酸的催化下，并利用30%質量分數的雙氧水進行氧化，其中間體的粗品無需進行再次分離，直接對其進行硝化反應；將甲氧基化的中間產物用甲磺酸酐進行重排，得到的酯化物甲磺酸酯直接與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑進行縮合，得到硫醚，之后再將其過酸氧化，得到奧美拉唑。此種合成新工藝的方法簡便，縮短了藥物合成的反應步驟，節省了氯化水解兩步，收率較高，其最佳的反應溫度、摩爾收率和反應時間依據條件不同分N-氧化的條件：90℃、97.8%、16h；硝化的條件：90℃、94.1%、6.5h；甲氧基化的條件：66℃、71.8%、3h；縮合的條件：66℃、78%、2h；重排的條件：75℃、71.8%、5h；氧化的條件：-20℃、83.2%、1h。

【關鍵詞】 奧美拉唑 工藝研究 藥物合成

【中圖分類號】 R917 【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1671-8801（2014）03-0319-01

奧美拉唑是胃酸質子泵的抑制劑，臨床上主要用于治療反食性胃炎和消化性胃潰瘍。其主要是以氯甲基物（2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶）和苯并咪唑物（5-甲氧基-2巰基-1H-苯并咪唑）為原料合成硫醚，硫醚再氧化值得的奧美拉唑。

1 合成路線

1.1 主要的試劑和規格

磷鎢酸、甲醇鈉、，3，5-三甲基吡啶、2-巰基-5甲氧基苯并咪唑、雙氧水、甲磺酸酐、間氯過氧苯甲酸、溶劑乙酸乙酯、丙酮、二氧甲烷、氯仿等[1]。

2 典型實驗

通過縮合反應來制備硫醚

圓底燒瓶（500ml規格）1個，并安裝攪拌輪，將溫度計和加液管置于恒溫的水槽中。在燒瓶內加入0.15ml的苯并咪唑物、0.15ml氫氧化鈉、0.15ml乙醇和30ml去離子水，攪拌加速其溶解，待溶解后再加入0.15ml的氯甲基物，并攪拌。加熱、回流維持3h。待反應結束且冷卻后，對其進行過濾，用36%的乙酸將濾液的PH調至7，再加入適量的去離子水，并用乙酸乙酯進行萃取4次；將有機層合并后進行水洗，再用無水NaSO4進行干燥。再將其進行過濾，將溶重吸收后，將固體提煉出，即為硫醚的粗制品。最后用乙酸乙酯進行重結晶處理，得到米黃色的固體。

制備奧美拉唑

取三個燒瓶（500ml規格），并安裝攪拌輪，將溫度計和加液管置于冰鹽的水浴槽中，再另取一個200ml的燒杯，向里面加入12ml的乙醇、0.1mol的間氯過氧苯甲酸及45ml的二氯甲烷備用。在三個圓底燒瓶內加入170ml的二氯甲烷、0.1mol已制備好的硫醚，待其溶解再加入0.1mol的碳酸氫鈉和115ml的去離子水，待其冷卻至-5℃.沿加液管將間氯過氧苯甲酸添加到硫醚溶液中，并不斷攪拌。

待反應結束后將50%質量分數的氫氧化鈉和115ml15℃的去離子水添加到15ml的反應物中。將溶液溫度維持在0～5℃30min，待其進行分離后將二氯甲烷層去除，并進行縮水除去殘留的二氯甲烷溶液，后加入乙醇溶液，將質量分數調至15%。

奧美拉唑的結晶及回收

待半小時后，為調節PH，添加甲酸甲酯40%的溶液，并升高內部溫度至20℃，維持20min。向溶液內投放0.5g的晶種，并將液面下的溶液的PH通過添加甲酸甲酯調至9.0，將粗產品進行過濾，并用50ml0.1%的氨水進行清洗，后用40ml甲醇再次清洗[2]。

在溫度為20℃時使用乙酸對奧美拉唑進行重結晶。5℃溫度下維持30min，將濾過的固體用50%的甲醇進行洗滌，再進行真空干燥，最后所得白色固體即為奧美拉唑。

2 結果

縮合反應受堿類型的影響

由于堿的類型不同，故對縮合反應的影響也不同。甲、乙醇鈉是縮合反應中最適宜的堿，其對合成產量和摩爾收率的影響如下表1。

在反應物的原料中加入催化劑H2O2都會加快反應的速率。見表2

本研究主要應用的硝化劑是98%的濃硫酸和65%的濃硝酸，研究結果顯示，硝化劑的濃度和溫度都會影響產物量和摩爾收率，反應時溫度越高，其反應速率越快，但有雜質生成，使摩爾收率降低；溫度過低，影響反應的速率，還會使底物反應不完全，其反應最適溫度為90～100℃，且此時收率達最高。

3 結論

3.1 消化反應的最適條件：質量分數為98%的濃硫酸和65%的濃硝酸作為硝化劑，其硝化的溫度在90℃～95℃，且2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物與硝酸的摩爾數之比為1：3，可得到大于94%的收率。

3.2 合成中所使用的堿：較易獲得的堿有乙醇鈉、叔丁醇鉀及甲醇鈉[3]，從奧美拉唑合成的工業化方面考慮，甲醇鈉是最適宜用于本反應的堿。

3.3 在2，3，5-三甲基吡啶的氧化反應中，不使用溶劑醋酸，直接用質量分數為30%的雙氧水在磷鎢酸的催化下進行氧化，故而節省了合成的成本。

3.4 經縮合和氧化制成奧美拉唑：此反應不經氯化和水解，直接以原料2，3，5-三甲基吡啶進行氧化，再硝化和甲氧基化，經甲磺酸肝的重排，最后與原料2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑進行縮合反應得到前成分硫醚；再經最后一步氧化反應，即生成奧美拉唑，該藥物合成的總收率達42.9%。

綜上所述，合成奧美拉唑的新工藝具有操作簡單、作用條件溫和和反應的路徑短等一系列優點，且該種新工藝方法在工業化生產中有較好的應用前景。

參考文獻

[1]劉宇宏，王世鑫.近年來質子泵抑制劑的研究進展[J].中國新藥雜志，2001，10（3）：161—164

[2]劉田春，呂秀陽，吳平東.42甲氧基22，3，52三甲基吡啶的合成新方法[J].有機化學，2002，22（2）：135-137

[3]肖國民，吳平東.2，3，5一三甲基吡啶合成路線的述評[J].浙江化工，1996，27（2）：10—12

作者簡介：趙文龍（1981-）男，漢，黑龍江雙城人，江蘇正大天晴藥業股份有限公司，助理工程師，本科學歷，制藥工程專業。