N-乙酰半胱氨酸治療重癥肝病的臨床療效研究

朱婷，聶青和，李謹革，曹義戰，趙保民，高祿化，王媛媛，李汨

·論著·

N-乙酰半胱氨酸治療重癥肝病的臨床療效研究

朱婷，聶青和，李謹革，曹義戰，趙保民，高祿化，王媛媛，李汨

目的探討作為轉化醫學“華麗轉身”的典范——N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）治療重癥肝病的臨床療效及安全性。方法選取HBV感染引起的重癥肝病266例，隨機分為治療組136例（其中肝硬化失代償期87例，肝衰竭49例）和對照組130例（其中肝硬化失代償期85例，肝衰竭45例）。對266例采取維護肝細胞膜穩定性及肝細胞膜修復（保肝）、抗病毒、合理應用抗生素、營養支持及輸注新鮮血漿、全血或人血白蛋白等綜合治療措施，均未使用谷胱甘肽制劑。治療組加用NAC（8 g，1次/d），治療45 d為1個療程。45 d后觀察患者的肝功能、終末期肝病模型（model forend-stage liver disease, MELD）評分、Child-Pugh評分及藥物不良反應。結果2組癥狀均有所改善，治療組治療45 d后肝功能（部分或全部）等均明顯改善，MELD及Child-Pugh評分均明顯下降，且改善幅度明顯優于對照組（P＜0.05）。治療期間無NAC嚴重藥物不良反應事件。結論NAC可明顯改善重癥肝病患者的各項肝功能指標，且無嚴重不良反應，可在臨床上推廣應用。

乙酰半胱氨酸；肝硬化；肝疾?。桓喂δ芩ソ?/p>

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）為還原型谷胱甘肽（glutathione,GSH）的前體，最早應用于20世紀60年代，主要用于呼吸系統疾病，是一種經典的化痰藥物[1]。近年來，國外學者經研究證實NAC具有顯著保護肝細胞的作用，可最終降低多器官功能衰竭的發病率。2005年美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）發布的關于急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）診療指南中推薦，NAC可用于治療明確或懷疑對乙酰氨基酚（acetamidophenol,APAP）過量導致的ALF[2]。2011年對其指南進行更新，指出NAC除可用于APAP中毒引起的ALF外，對非APAP所致的ALF也有治療作用，還可用于治療藥物誘發性肝損傷[3]。2012年歐洲肝臟研究學會指出NAC和皮質類固醇具有協同效應，進而改善重度酒精性肝炎[4]。2011年，NAC經美國食品藥品監督管理局批準用于APAP中毒引起的ALF，其安全性和臨床療效已得到認可[5]。我國最新《肝衰竭診治指南（2012年版）》[6]與AASLD指南一致，推薦NAC對藥物性肝損傷所致ALF有益，確診或疑似APAP過量引起的ALF和非APAP引起的ALF，應用NAC亦可改善結局。最近國外研究發現，NAC對其他原因引起的重癥肝病同樣有良好的臨床療效。

重癥肝病在臨床上常指肝硬化失代償期及肝衰竭等相關肝病的總稱[7]。重癥肝病病情嚴重，變化較快，一旦確診應立即救治，否則病死率極高[8]。目前尚缺乏治療重癥肝病的特效藥，且臨床療效欠佳。NAC成為肝病治療領域的閃亮點，作為轉化醫學“華麗轉身”的典范，為重癥肝病提供了重要治療手段[9]。重癥肝病患者在維護肝細胞膜穩定性及肝細胞膜修復（保肝）、抗病毒[10]、合理應用抗生素、營養支持及輸注新鮮血漿、全血或人血白蛋白等綜合內科治療基礎上，聯合NAC，以期更高效率地改善臨床癥狀，降低病死率，提高生存質量。現將我院聯合NAC治療HBV感染引起的重癥肝病的療效及安全性分析如下。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2013年3月—2014年3月我院收治的HBV感染引起的重癥肝病266例，按照隨機分組原則將其分為治療組和對照組。治療組136例，其中肝硬化失代償期87例（男47例，女40例），年齡（42.8±6.7）歲；肝衰竭49例（男22例，女27例），年齡（45.6±9.7）歲。對照組130例，其中肝硬化失代償期85例（男48例，女37例），年齡（42.2± 5.9）歲；肝衰竭45例（男24例，女21例），年齡（44.3±8.9）歲。2組在年齡、性別、病程及病情（臨床癥狀和實驗室指標）方面比較均衡（P均＜0.05）。入組患者未出現脫落現象。

1.2 診斷標準重癥肝病肝硬化失代償期診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》[11]和2010年更新的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[12]：①Child-Pugh評級一般為B、C級；②實驗室檢查如ALB＜35 g/L、血清清蛋白與球蛋白比值＜1.0、TBIL＞35 μmol/L，ALT和AST升高，PTA＜60%；③臨床表現有腹水、肝性腦病及門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。肝衰竭診斷符合《肝衰竭診治指南（2012年版）》[6]，分為臨床及病理學診斷標準。臨床診斷根據病史、臨床表現和輔助檢查等綜合評定將肝衰竭分為ALF、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。

1.3 排除標準①同時合并2種或以上并發癥；②ALF；③肝衰竭晚期；④患者因其他原因拒絕入組。

1.4 治療方法按照相關指南推薦，2組均給予維護肝細胞膜穩定性及肝細胞膜修復（如多烯磷脂酰膽堿、前列地爾和腺苷蛋氨酸等）、抗病毒、輸注新鮮血漿或人血白蛋白、合理應用抗生素及營養支持等綜合治療[13-14]。2組均未使用GSH制劑。治療組在對照組常規用藥的基礎上加用NAC 8 g，加入10%葡萄糖注射液250ml，緩慢滴注，1次/d，療程45 d。主要觀察指標：治療45 d后，2組ALT、AST、TBIL、ALB和PTA等水平的變化情況[15-16]。

1.5 統計學處理應用SPSS 17.0軟件進行數據處理，計量資料用±s表示，組內治療前后比較采用自身配對t檢驗，組間治療前后差值比較采用成組t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組肝硬化失代償期患者治療前后肝功能生化指標比較治療45 d后，2組ALT、AST、TBIL和PTA較治療前均顯著改善（P均＜0.05），ALB雖較治療前有所上升，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療45 d后，治療組TBIL和PTA的改善情況明顯優于對照組（P均＜0.05）（表1）；而ALT、AST和ALB與對照組相比，差異無統計學意義（P均＞0.05）（表1）。

表1 2組肝硬化失代償期患者治療前后肝功能生化指標變化（±s）Table 1 Comparison of variations of liver function parameters of decompensated cirrhotic patients before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

表1 2組肝硬化失代償期患者治療前后肝功能生化指標變化（±s）Table 1 Comparison of variations of liver function parameters of decompensated cirrhotic patients before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

注：*2組之間差值d比較用成組t檢驗。同組治療前后比較用自身配對t檢驗。治療組：ALT，t=7.961，P=0.000；AST，t=13.548，P=0.000；TBIL，t=10.692，P=0.000；ALB，t=2.019，P=0.074；PTA，t=8.171，P=0.000。對照組：ALT，t=7.858，P=0.000；AST，t=17.632，P=0.000；TBIL，t= 12.330，P=0.000；ALB，t=1.908，P=0.089；PTA，t=4.397，P=0.002

項目nALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）PTA（%）治療組87治療前127.9±23.1108.7±19.268.9±15.633.8±5.644.3±8.1治療45 d50.6±10.852.7±14.526.6±5.535.1±7.368.3±13.8差值d77.3±9.756.0±4.142.3±4.01.3±0.624.0±3.0對照組85治療前125.4±21.5105.3±18.967.2±13.333.7±6.843.2±7.9治療45 d52.1±11.354.5±13.747.8±9.734.9±5.450.3±11.1差值d73.3±9.350.8±2.919.4±1.61.2±0.67.1±1.6 t值*0.3001.0455.3790.1095.038 P值0.7680.3100.0000.9140.000

2.2 2組肝硬化失代償期患者治療前后Child-Pugh評分比較治療45 d后，2組Child-Pugh評分均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組的療效顯著優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組肝硬化失代償期患者治療前后Child-Pugh評分變化（±s）Table 2 Com parison of variations of Child-Pugh scores of decom pensated cirrhotic patients before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

表2 2組肝硬化失代償期患者治療前后Child-Pugh評分變化（±s）Table 2 Com parison of variations of Child-Pugh scores of decom pensated cirrhotic patients before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

注：*2組之間差值d比較用成組t檢驗。同組治療前后比較用自身配對t檢驗。治療組Child-Pugh評分：t=4.635，P=0.001；對照組Child-Pugh評分：t=2.670，P=0.026

項目nChild-Pugh評分（分）治療組87治療前11.8±3.5治療45 d6.2±1.5差值d5.6±1.2對照組85治療前11.6±3.2治療45 d9.3±2.7差值d2.3±0.9 t值*2.235 P值0.040

2.3 2組肝衰竭患者治療前后肝功能生化指標比較治療45 d后，2組ALT、AST、TBIL、ALB和PTA較治療前均顯著改善（P均＜0.05），且治療組TBIL和PTA改善情況顯著優于對照組（P均＜0.05）。治療組ALT、AST和ALB與對照組比較差異無統計意義（P均＞0.05）。見表3。

2.4 2組肝衰竭患者治療前后終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）和Child-Pugh評分比較治療45 d后，2組MELD和Child-Pugh評分較治療前明顯降低（P均＜0.05），且治療組的變化幅度明顯高于對照組（P均＜0.05）。見表4。

2.5 不良反應應用不良反應觀察表記錄不良反應，本組未發生嚴重不良反應事件。治療組出現皮疹和惡心嘔吐各1例，分別給予減緩輸液速度和抗酸藥物處理后好轉，并繼續完成用藥療程。

表3 2組肝衰竭患者治療前后肝功能生化指標變化（±s）Table 3 Comparison of variations of liver function parameters of patients w ith liver failure before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

表3 2組肝衰竭患者治療前后肝功能生化指標變化（±s）Table 3 Comparison of variations of liver function parameters of patients w ith liver failure before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

注：*2組之間差值d比較用成組t檢驗。同組治療前后比較用自身配對t檢驗。治療組：ALT，t=6.972，P=0.000；AST，t=7.005，P=0.000；TBIL，t=20.638，P=0.000；ALB，t=4.220，P=0.002；PTA，t=5.750，P=0.000。對照組：ALT，t=6.752，P=0.000；AST，t=8.788，P=0.000；TBIL，t= 9.215，P=0.000；ALB，t=2.852，P=0.019；PTA，t=4.562，P=0.001

項目nALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）PTA（%）治療組49治療前238.5±47.1220.7±23.5402.3±35.933.1±2.332.5±8.2治療45 d112.8±23.8147.4±14.0178.2±13.536.9±1.563.5±16.7差值d125.7±18.073.3±10.5224.0±10.93.8±0.931.0±5.4對照組45治療前241.3±48.5238.5±24.9410.4±52.733.8±2.534.4±7.9治療45 d120.7±24.6149.2±13.3253.7±19.836.5±1.450.3±15.2差值d120.6±17.989.3±10.2156.7±17.02.7±0.916.0±3.5 t值*0.201-1.0943.3370.8422.342 P值0.8430.2880.0040.4110.031

表4 2組肝衰竭患者治療前后MELD和Child-Pugh評分比較（±s）Table 4 Comparison of variations of MELD and Child-Pugh scores of patients w ith liver failure before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

表4 2組肝衰竭患者治療前后MELD和Child-Pugh評分比較（±s）Table 4 Comparison of variations of MELD and Child-Pugh scores of patients w ith liver failure before and after treatment between the treatment group and the control group（±s）

注：*2組之間差值d比較用成組t檢驗。同組治療前后比較用自身配對t檢驗。治療組：MELD評分，t=5.841，P=0.000；Child-Pugh評分，t=5.751，P=0.000。對照組：MELD評分，t=5.411，P=0.016；Child-Pugh評分，t=8.788，P=0.000

項目nMELD評分（分）Child-Pugh評分（分）治療組49治療前22.8±5.812.4±3.1治療45 d10.5±2.96.3±1.3差值d12.3±2.16.1±1.1對照組45治療前21.9±4.412.6±2.8治療45 d16.6±3.39.2±1.7差值d5.3±1.83.4±0.6 t值*2.5282.190 P值0.0210.042

3 討論

肝病是我國的常見病及多發病，嚴重威脅人類健康，應早發現、早診斷、早治療。肝病患者早期如未能立即診治，最終會發展為肝硬化失代償期及肝衰竭等重癥肝病。重癥肝病目前主要以內科藥物綜合治療為主，聯合手術和人工肝等療法[13，16]。然而，目前重癥肝病的內科綜合治療因缺乏特效藥，加之病情的復雜性和多變性，患者臨床癥狀不能得到有效改善。隨著肝損傷程度的加重，逐漸發生感染、上消化道出血、肝性腦病及肝腎綜合征等多種并發癥，加速病情惡化，病死率上升[17]。因此，積極尋求有效治療重癥肝病的藥物至關重要，以期改善臨床癥狀，降低病死率，提高患者生活質量。

NAC為單肽小分子，由L-半胱氨酸加乙?；纬蒣18]。截至目前為止，NAC仍然是治療呼吸系統疾病的重要藥物，在慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）、肺間質纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）的治療中發揮著關鍵作用[19]。NAC在COPD中的作用機制是通過降低血清/血漿中的中性粒細胞髓過氧化物酶，使外周多形核白細胞H2O2的釋放減少，從而抑制肺泡巨噬細胞氧離子的產生，最終降低超氧化物歧化酶的含量，使氧化/抗氧化系統趨于動態平衡[20]。NAC還可應用于支氣管哮喘的治療，通過減少核轉錄因子-κB的合成，降低腫瘤壞死因子的產生，從而減輕肺組織的炎癥反應。此外，NAC治療急性肺損傷和ARDS時主要通過激活粒細胞內GSH的水平，減少氧自由基的產生，減輕氧自由基對肺組織的損傷，發揮輔助治療作用。

近年來，國外學者提出“轉化醫學”一詞，在臨床醫學中得到逐漸認可，其中一個成功案例是阿司匹林由鎮痛藥發展到心血管疾病的應用。NAC也由呼吸系統的廣泛應用發展到消化系統疾病，尤其是重癥肝病的應用中，國外學者將其稱之為肝病轉化醫學“華麗轉身”的典范[21]。大量基礎研究證實，NAC除了作用于肺泡上皮細胞和紅細胞外，還可作用于肝細胞、肝臟內皮細胞和庫普弗細胞。NAC用于重癥肝病的機制為：①NAC可提高機體內GSH的含量，GSH具有抗氧化、解毒等功能，分子中發揮活性作用的基團是半胱氨酸，而NAC因其分子量小可自由進入細胞，經脫乙?；纬蒐-半胱氨酸GSH合成的前體，增加肝細胞內GSH的貯存，防止肝細胞壞死，減輕肝損傷[22]；②NAC有增加NO的生物利用度和降低NO水平的雙重作用，NAC作為NO的載體可提高NO的生物利用度，發揮其擴張微血管、增加氧的輸送和釋放、防止肝細胞損傷的作用；③NAC通過抑制誘導型一氧化氮合成酶，糾正過量NO生成保護肝細胞[23]。

基于美國研究組對173例NAC治療非APAP引起的ALF的隨機對照試驗[24]和英國170例非APAP引起ALF兒童的回顧性研究[25]，結果均提示NAC可提高患者生存率，藥物不良反應少。本研究通過對266例重癥肝?。òǜ斡不Т鷥斊诤透嗡ソ撸┎扇【S護肝細胞膜穩定性及肝細胞膜修復、抗病毒、合理應用抗生素、營養支持及輸注新鮮血漿、全血或人血白蛋白等綜合治療，未使用GSH制劑，觀察患者用藥45 d（1個療程）后的各項肝功能指標。研究結果顯示，重癥肝病治療組和對照組的癥狀均有所改善，且治療組改善情況明顯優于對照組，差異有統計學意義。NAC治療肝硬化失代償期，可明顯改善各項指標，其中TBIL、PTA和Child-Pugh評分這3項指標的變化幅度與對照組相比，差異有統計學意義。NAC治療肝衰竭，TBIL、PTA、MELD及Child-Pugh評分指標的變化與對照組相比，差異有統計學意義。在治療過程中雖然有極少數患者表現為皮疹和消化系統不良反應，但通過減慢滴速和抗酸藥物治療，不良反應消失[26]。

總之，目前重癥肝病的治療尚缺乏特效藥和手段，其并發癥的復雜性和多樣性使肝衰竭臨床表現變化多端，病情迅速惡化，病死率極高。在臨床工作中應堅持早診斷、早治療，強調綜合治療的重要性[27]。NAC作為重癥肝病綜合治療方案中興起的一種藥物，仍須不斷探索，以期達到更好的治療效果，為循證醫學尋找更多的臨床研究證據。

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（2014-06-13收稿 2014-07-03修回）

（責任編委 張玲霞 本文編輯 陳玉琪）

Therapeutic efficacy of N-acetylcysteine in treatment of patientsw ith severe liver diseases

ZHU Ting,NIE Qing-he*,LIJin-ge,CAO Yi-zhan,ZHAO Bao-min,GAO Lu-hua,WANG Yuan-yuan,LIMi
Department of Infectious Diseases,PLA Center for Infectious Diseases Diagnosis and Treatment, Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University,Xi'an,Shaanxi710038,China
*Corresponding author,E-mail:nieqinghe@163.com

Objective To investigate the therapeutic efficacy and safety of N-acetylcysteine(NAC),which is regarded as the model of“gorgeous turn”of translationalmedicine,in treatment of patients with severe liver diseases.M ethods A total of 266 patients with severe liver diseases due to HBV infection were enrolled in the study,and randomized into a treatment group(n=136, 87 with decompensated liver cirrhosis,and 49 with liver failure)and a control group(n=130,85 with decompensated liver cirrhosis, and 45 with liver failure).All of the 266 patients were given the comprehensive treatmentmeasures,such asmaintaining hepatocyte membrane stable and hepatocyte membrane repair,antiviral therapy,rational use of antibiotics,nutritional support and the transfusion of fresh plasma,whole blood or albumin.Neither the treatment group nor the control group was treated with glutathione preparation.Additionally,the treatment group was given a daily dose of 8 g NAC for 45 days.Liver function parameters,model for endstage liver disease(MELD)and Child-Pugh scoresand adverse reactionswere observed after 45 days of treatment.Results The symptoms were improved both in the treatment group and in the control group.In the treatment group,some or all of the liver function parameters were markedly improved,and the MELD and Child-Pugh scores decreased markedly after 45 days of treatment.The improvement of the treatment group was significantly greater than that of the control group(P＜0.05).There were no severe adverse reactions associated with NAC during treatment.Conclusions NAC can improve liver function parameters of patients with severe liver diseasesmarkedly,and has no severe adverse reactions during treatment.NAC injection can be widely used in clinical practice.

acetylcysteine;liver cirrhosis;liver diseases;liver failure

R341.1；R575.2

A

1007-8134(2014)04-0209-05

710038西安，第四軍醫大學唐都醫院傳染病科全軍感染病診療中心（朱婷、聶青和、李謹革、高祿化、王媛媛、李汨），急診科（曹義戰），消化內科（趙保民）

聶青和，E-mail:nieqinghe@163.com