2007年至2011年我院門診核苷類抗病毒藥應(yīng)用分析

馬 燕

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 100069）

慢性乙型肝炎是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其發(fā)病率高，且具有傳染性和遺傳傾向。我國是乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)，大約有9 300萬乙型肝炎病毒攜帶者，其中乙型肝炎患者大約有3 000萬[1]。而全世界每年大約有100萬人死于乙型肝炎的相關(guān)性疾病[2]。可見乙型肝炎的治療目前仍是世界性難題，至今仍無特效藥。慢性乙型肝炎治療的現(xiàn)狀是小部分乙肝患者能夠治愈，而大部分患者的病情只能夠控制。我國《慢性乙型肝炎防治指南》也指出，乙肝病毒的消除或長期抑制是乙肝治療的首要目標(biāo)，預(yù)防肝癌、肝硬化等并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長患者的存活時(shí)間，提高生活質(zhì)量。核苷類抗病毒藥因具有強(qiáng)效抑制病毒、不良反應(yīng)少、患者用藥依從性高等特點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療。筆者對(duì)近5年來我院核苷類抗病毒藥的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于北京佑安醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）2007年至2011年門診西藥房的藥品銷售記錄，包括藥品的品種、規(guī)格、數(shù)量、金額。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）方法，分別對(duì)核苷類抗病毒藥的品種、金額進(jìn)行歸類、統(tǒng)計(jì)、分析。限定日劑量參照《中華人民共和國藥典》（2010年版）、《新編藥物學(xué)》（第16版）、藥品說明書及臨床常規(guī)用藥劑量而定。用藥頻度（DDDs）＝為總用藥劑量／DDD，DDDs越大，說明該藥的使用頻度越大。日平均金額（DDC）＝藥品總金額／DDDs，反映患者使用該藥品的日均費(fèi)用[3]。

2 結(jié)果

2007年至2011年，我院門診核苷類抗病毒藥的銷售金額逐年增加，增長率均在20%以上，占門診西藥總銷售額的比例連續(xù)5年均在30%以上，見表1。2007年至2011年我院門診核苷類抗病毒藥中阿德福韋酯和恩替卡韋銷售金額所占比例較大，拉米夫定和替比夫定銷售金額所占比例相對(duì)較少，見表2。2007年至2011年我院門診核苷類抗病毒藥中阿德福韋酯的DDDs始終居首位，其次是恩替卡韋；DDC最高的是恩替卡韋，見表3。

表1 2007年至2011年門診核苷類抗病毒藥的銷售金額及所占比例

表2 2007年至2011年門診核苷類抗病毒藥品種銷售金額及構(gòu)成比

3 討論

肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵[1]。我院的抗病毒治療藥物主要包括干擾素和核苷類藥物兩大類，干擾素治療HBV容易復(fù)發(fā)、停藥后多數(shù)療效不能持續(xù)、不良反應(yīng)大，而且需要注射給藥，患者使用該藥的依從性低，費(fèi)用較高，核苷類抗病毒藥為口服給藥，1天1次，使用方便，不良反應(yīng)較少，而且費(fèi)用也相對(duì)較低，使得核苷類抗病毒藥作為新一代的抗病毒藥日益受到人們的重視。由表1可見，5年來我院門診核苷類抗病毒藥的銷售金額和占門診西藥總銷售額的比例均逐年上升，且保持在30%以上，這說明核苷類抗病毒藥越來越被醫(yī)生和患者所接受。同時(shí)，現(xiàn)在我國患慢性乙肝的人數(shù)也越來越多，肝病嚴(yán)重危害到人們的身心健康，肝病的防治工作是廣大醫(yī)務(wù)工作者面臨的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

表3 2007年至2011年門診核苷類抗病毒藥各品種DDC、DDDs及其排序

拉米夫定1998年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，是第1個(gè)批準(zhǔn)用于治療HBV感染的核苷類藥物，1999年在我國上市使用，我院于2002年應(yīng)用于臨床。拉米夫定為脫氧胞苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽，通過HBV多聚酶嵌入病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈合成終止。拉米夫定具有口服吸收完全、半衰期長、毒副作用小、抑制HBV復(fù)制迅速等優(yōu)點(diǎn)[4]，但使用拉米夫定治療HBV面臨的最突出問題是易產(chǎn)生耐藥。有文獻(xiàn)報(bào)道，在單獨(dú)使用拉米夫定治療HBV的過程中，其耐藥發(fā)生率以每年14% ～32%的速度遞增，1～5年的耐藥率分別為20%，38%，49%，66%，69%[5]。雖然拉米夫定的 DDC在4種核苷類藥物中稍高于阿德福韋酯，相對(duì)比較低，但2007年至2011年我院拉米夫定的金額構(gòu)成比僅保持在13%左右，其DDDs排序始終在第3位，這除了因?yàn)樾碌钠贩N陸續(xù)上市以外，其耐藥性發(fā)生率高是限制其使用的一個(gè)根本原因。

阿德福韋酯是第2個(gè)上市的核苷類抗病毒藥物，為單磷酸腺苷的無環(huán)磷酸化核苷酸類似物，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為有活性的阿德福韋酯二磷酸鹽，發(fā)揮抑制HBV DNA多聚酶的作用。阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率較低，有文獻(xiàn)報(bào)道，HBeAg陰性初治患者阿德福韋酯治療的累積基因耐藥率從第2年至第5年分別為3%，11%，18%，29%，顯著低于拉米夫定的耐藥率[6]，阿德福韋酯對(duì)耐拉米夫定耐藥的患者仍有效。2007年至2009年，我院阿德福韋酯的銷售金額構(gòu)成比一直居首位（約占40%），2010年至2011年其銷售金額構(gòu)成比低于恩替卡韋，位居第二，5年來其DDDs一直位居4種藥物之首，而其DDC始終最低。現(xiàn)在我院臨床正使用的阿德福韋酯有4個(gè)廠家的品種，商品名分別為代丁、名正、賀維力和阿甘定，品種多可選擇的范圍比較廣，DDC較低，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相對(duì)較輕，使得我院臨床醫(yī)師和患者對(duì)該藥的選擇性較高。

恩替卡韋于2006年在中國上市，是第三個(gè)被批準(zhǔn)上市的核苷類抗病毒藥。它是鳥嘌呤核苷類似物，磷酸化為有活性的三磷酸鹽，通過與HBV多聚酶的天然底物3磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)抑制病毒多聚酶的啟動(dòng)、前基因組mRNA反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成和HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋在4種核苷類抗病毒藥物中抑制病毒的強(qiáng)度最大，而其耐藥發(fā)生率最低。文獻(xiàn)報(bào)道，在核苷類抗病毒藥初治患者中，恩替卡韋治療5年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅有1．2%[7]。由表2可見，恩替卡韋的銷售金額構(gòu)成比在2010年和2011年已經(jīng)超過了阿德福韋酯，這是除了因?yàn)槎魈婵f的療效顯著以外，與我院引進(jìn)了價(jià)格相對(duì)較低的恩替卡韋分散片也有一定的關(guān)系。由表3可見，恩替卡韋的DDDs始終居于第2位，在阿德福韋酯之后，這是因?yàn)槠銬DC最高，很大程度上限制了一部分患者對(duì)該藥的選擇。

替比夫定于2007年2月在中國上市，是第四個(gè)被批準(zhǔn)用于HBV治療的藥物。替比夫定是HBV DNA聚合酶抑制劑，和天然胸腺嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到HBV DNA聚合酶上，終止DNA鏈的合成和延長。該藥的安全性較高，選擇性較好，但對(duì)拉米夫定耐藥的患者無效。由于替比夫定的DDC相對(duì)較高，僅次于恩替卡韋，其上市較晚，在療效上也沒有表現(xiàn)出特別的優(yōu)勢(shì)，由表2和表3可見，替比夫定在我院的銷售金額構(gòu)成比和DDDs排序都是最低的，其以后的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步觀察。替比夫定在我院發(fā)現(xiàn)有周圍神經(jīng)病變的不良反應(yīng)，應(yīng)引起重視。

核苷類抗病毒藥均為口服藥，1天1次服用，其使用較干擾素方便，患者的用藥依從性更高，現(xiàn)已在臨床廣泛應(yīng)用。但HBV抗病毒治療是一個(gè)長期的過程，其治療存在反復(fù)性，因此，如何減少核苷類抗病毒藥治療過程中耐藥性的發(fā)生成為了一個(gè)亟待解決的問題。單一的核苷類抗病毒治療會(huì)導(dǎo)致耐藥株的出現(xiàn)，因此聯(lián)合用藥便成為新的選擇。臨床醫(yī)師應(yīng)針對(duì)患者的具體情況、每種藥的具體特點(diǎn)及患者的意愿等多方面考慮來選擇不同的藥物，實(shí)行個(gè)體化給藥，使核苷類抗病毒藥的應(yīng)用更趨安全、合理。

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