969例癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度監測分析

楊禮超 ，范義鳳 ，高 捷

（1.江蘇省南通市通州區人民醫院，江蘇 南通 226300； 2.南通大學附屬醫院，江蘇 南通 226001）

癲癇是常見神經系統疾病之一，為一組臨床綜合征，由腦部神經元的異常過度放電所致的暫時性腦功能失常，表現為運動、感覺、意識、自主神經等不同程度障礙，且反復發作，每次發作或每種發作稱為癇性發作。丙戊酸鈉（VPA）是臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，作用機制較復雜，能增加腦內抑制性神經遞質γ－氨基丁酸（GABA）的含量，降低神經元興奮性，可用于多種發作，但最適用于全身性發作，如失神發作、全身性強直陣攣發作、肌陣攣發作、失張力發作等，亦可試用于部分性發作及少年型肌陣攣癲癇、嬰兒痙攣、Lennox綜合征等。由于在人體內丙戊酸鈉的藥代動力學和藥效學個體差異較大，導致其劑量與血藥濃度之間的相關性較差，血藥濃度波動較大，劑量難以掌握。因此，通過監測血藥濃度來調整劑量，是確保療效和用藥安全的必要手段。

1 資料與方法

1.1 患者情況

醫院2009年至2012年門診和住院確診為癲癇的患者969例，其中男557例，女412例；年齡37天至82歲，小于14歲的497例。

1.2 測定方法

每日早晨用藥前取已達到穩態血藥濃度患者的血樣2mL，以3000 r／min的速率離心5min后，取血清進行測定。采用熒光偏振免疫法（FPIA），熒光偏振免疫分析儀（TDX－Flx，AXSYM，美國Abbott公司），丙戊酸鈉質控、試劑盒均由美國Abbott公司生產。

1.3 療效判定標準

顯效：控制發作，發作減少75%以上；有效：發作減少50% ～75%；療效不足或療效差：發作減少25% ～50%；無效：發作減少25%以下。

2 結果

丙戊酸鈉的有效血藥濃度范圍為50～100μg／mL。969例次血藥濃度監測結果見表1，患者年齡情況見表2，臨床療效情況見表3。

表1 丙戊酸鈉血藥濃度監測結果［例（%）］

表2 969例患者年齡分布情況

表3 969例患者臨床療效分布情況［例（%），n＝969］

3 討論

3.1 兒童癲癇的病因

根據病因，癲癇可粗略地分為兩大類，即原發性癲癇及繼發性癲癇。原發性癲癇，又稱特發性癲癇，是指無腦部器質性或代謝性疾病表現，其致病原因尚不明確的癲癇，推測與遺傳因素密切相關，起病多在兒童期和青春期（5～20歲），其發作形式多為全身性發作，如全身性強直－陣攣性發作、失神發作和肌陣攣發作等；繼發性癲癇，又稱癥狀性癲癇或獲得性癲癇，見于多種腦部疾病和引起腦組織代謝障礙的一些全身性疾病，占癲癇的大多數，可發生于各年齡組［1］。大約80%癲癇患者起病于兒童期，需長期服藥治療，直至癥狀控制1～3年后，并在醫師指導及藥物濃度監測下減藥、停藥。然而，兒童本身用藥依從性不好，有些患兒常由于漏服、擅自減藥、停藥或隨意換藥而導致體內血藥濃度下降發生反跳引起癲癇大發作，甚至發生癲癇持續狀態，不但影響監測結果，而且給醫師的治療帶來負面影響［2］。

3.2 監測癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度的意義

由表2可見，本院監測的病例中14歲以下兒童497例次（51.29%）；14～20歲以下 95例次（9.86%），20歲以上 377例次（38.91%）。顯然兒童癲癇發病率遠高于成人，主要是由于兒童正處于生長發育時期，各種生理功能尚未完善，體內酶系統發育不全，加上生理、遺傳、環境等因素。且兒童癲癇患者中丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度之間的相關性較差，其主要原因是年齡、體重、伴發疾病及藥物劑型等眾多因素都可引起藥代動力學個體差異，6歲以下的小兒，清除率最快，半衰期最短，而隨著年齡的增長其藥代動力學參數漸與成人相似［3］，因此對低齡兒童適當提高劑量，大齡兒童適當減低劑量，以達到個體化用藥原則的要求。小兒處于生長發育期，為減少劑量調整的頻度，建議有效血藥濃度控制在中上限為好［4］。因此，進行血藥濃度監測對個體化調整給藥劑量十分有必要。

3.3 丙戊酸鈉血藥濃度與不良反應的關系

丙戊酸鈉與劑量有關的不良反應是可逆的，血藥濃度在120μg／mL以上則不良反應增多。如表現為嗜睡、共濟失調、易激惹等，減量后可消失；胃腸道的刺激如惡心、嘔吐、胃部不適等，小劑量開始和餐后服藥可使癥狀減輕；可引起血細胞減少，一般較輕；嚴重的不良反應為肝臟受損，其發生的危險因素是年齡小（2歲以下）、多種抗癲癇藥合用及家族易感性。肝毒性多發生于用藥后3～6個月，嚴重者可致死，因此在服藥初期3個月內應勤查肝功能，患者出現短暫的肝功能異常是很常見的，一般在減量或停藥后可恢復正常［5］。

3.4 選擇適當服藥時間并規定服藥間隔

丙戊酸鈉服藥后1～2 h血藥濃度達峰值。血漿蛋白結合率為85% ～95%。半衰期與年齡有關，成人為9～18 h，12歲以下兒童平均為9～12 h。由于本藥的半衰期較短，服藥后血藥濃度波動大，故需全日藥量分3～4次口服。達穩態血藥濃度時間為1～3 d，約90%以上在肝內代謝，肝功能不全者，血中游離藥物濃度增加，血漿半衰期將延長。丙戊酸鈉飯后服可減輕胃腸道刺激反應。

3.5 單一用藥與聯合用藥

目前，研究認為以單一用藥較好，不僅療效可靠，而且便于觀察藥品不良反應，還可減少慢性中毒。當單一用藥治療增量療效仍不滿意時，或確認為難治性癲癇、非典型小發作、嬰兒痙攣及混合性發作，可考慮聯合用藥。合并用藥一般小于2種，最好不超過3種。常用抗癲癇藥物與丙戊酸鈉之間多存在明顯的相互作用，可引起血藥濃度和臨床療效的變化。本次監測結果表明，規則的丙戊酸鈉單藥治療總有效率超過80%，且臨床療效與血藥濃度的相關性良好，血藥濃度在50～100μg／mL范圍的病例中，完全控制病例461例次（86.49%）；而未完全控制病例，血藥濃度大多小于50μg／mL。故應盡量避免聯合用藥，只有當丙戊酸鈉單獨應用治療達到最大耐受量仍不能有效控制發作時才考慮聯合用藥［6］。

969例丙戊酸鈉血藥濃度測定中合并用藥的有56例，合并用藥種類主要包括卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥，其中合用卡馬西平的有28例，丙戊酸鈉血藥濃度11例在正常范圍，16例在正常范圍以下，只有1例超出正常范圍。合用苯妥英鈉的有15例，只有3例丙戊酸鈉血藥濃度在正常范圍，其余12例均在正常范圍以下。合用苯巴比妥的有5例，丙戊酸鈉血藥濃度均在正常范圍以下。丙戊酸鈉與苯巴比妥和苯妥英鈉三藥聯用的有4例，丙戊酸鈉血藥濃度均在正常范圍以下。丙戊酸鈉與苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平四種藥聯用的有2例丙戊酸鈉血藥濃度均在正常范圍以下。這可能是因為卡馬西平、苯巴比妥或苯妥英鈉等有肝藥酶誘導作用［7］，導致聯合用藥后丙戊酸鈉血藥濃度降低而影響療效。同時單藥治療難控制的患者改為聯合用藥，而未及時給足劑量，導致丙戊酸鈉血藥濃度下降。因此一般需要增加用量才能將血藥濃度控制在有效濃度范圍內。長期并用其他藥物初期，應及時監測丙戊酸鈉血藥濃度，并根據患者的表現和血藥濃度水平用藥劑量進行調整，對于偶然合并用藥而影響血藥濃度的，應先排除暫時影響因素，不能盲目增加或減少用藥劑量。總之，抗癲癇藥物聯用，需了解藥物之間的相互作用，進行劑量調整并監測藥物的血藥濃度。

參考文獻：

［1］李 端.藥理學［M］.北京：人民衛生出版社，2007：8.

［2］杜延琪，林敬明.30例癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度監測結果分析［J］.中國醫院用藥評價與分析，2010，10（5）：450 －451.

［3］何麗庭，譚麗蓉.409例次丙戊酸鈉血藥濃度監測結果分析［J］.中國醫院用藥評價與分析，2010，10（7）：605 －606.

［4］陳英才，文 程，王 薇.丙戊酸鈉血藥濃度測定及其治療兒童癲癇224 例療效分析［J］. 兒童藥學雜志，2012，18（10）：28 －31.

［5］尹玉琴，邢海霞，趙益斌.546例丙戊酸鈉血藥濃度測定結果分析［J］.中國藥業，2010，19（5）：9 －11.

［6］楊 莉，趙志剛，李東梅.我院2001－2006年抗癲癇藥血藥濃度監測數據分析［J］. 中國藥房，2008，19（23）：1798 －1800.

［7］劉亦偉，王長連，黃品芳，等.1186例次癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度監測分析［J］. 中國醫院藥學雜志，2010，30（9）：775 －777.