治療二型糖尿病胰島素抵抗中藥復(fù)方用藥規(guī)律分析

高爾寧 楊鴻 劉釗 鐘菊迎

胰島素抵抗是二型糖尿病主要發(fā)病機制之一，在二型糖尿病患者中患病率超過80%，深入分析中醫(yī)藥治療二型糖尿病胰島素抵抗的用藥規(guī)律，可為中醫(yī)臨床治療和新藥開發(fā)提供參考。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)是在中醫(yī)藥行業(yè)科研專項研究中開發(fā)的一款用于名老中醫(yī)經(jīng)驗繼承、臨床醫(yī)師個體經(jīng)驗總結(jié)、方劑組方規(guī)律分析以及新藥處方發(fā)現(xiàn)的軟件，具有數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)查詢、數(shù)據(jù)分析、網(wǎng)絡(luò)可視化展示等功能。該軟件集成了改進關(guān)聯(lián)度系數(shù)法［1］、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法［2］以及無監(jiān)督熵層次聚類［3］等數(shù)據(jù)挖掘方法十分適合對具有混合性、離散性又具有連續(xù)性的中醫(yī)藥文獻中的方劑數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。為此，本文主要通過收集現(xiàn)代期刊文獻中治療二型糖尿病胰島素抵抗的方劑，通過運用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件”分析了中醫(yī)藥治療二型糖尿病胰島素抵抗的用藥規(guī)律，并在此基礎(chǔ)上進行了新方分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

進入中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索頁面，選擇跨庫初級檢索，檢索項為“題名”，檢索詞為“胰島素抵抗”，時間范圍是2007～2012年，匹配選項是“模糊”，其他選項設(shè)為“默認”，共檢索到3947 篇文獻。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

從3947 篇文獻中選擇包含二型糖尿病胰島素抵抗的文獻。排除文獻綜述類，實驗研究類以及個別重復(fù)出現(xiàn)的文章。依據(jù)上述選擇標(biāo)準(zhǔn)，在3947 篇文獻中篩選出115 首方劑，記做115 條數(shù)據(jù)記錄。

1.3 中藥名稱的規(guī)范

參考《中華人民共和國國藥典》2010年版第一部上的中藥名稱，對文獻中出現(xiàn)的中藥名稱進行了統(tǒng)一規(guī)范，如生地統(tǒng)稱為地黃，川芍統(tǒng)稱為赤芍，生黃芪統(tǒng)稱為黃芪，麥門冬統(tǒng)稱為麥冬。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立

選擇“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”的數(shù)據(jù)管理模塊中的“方劑管理”，將整理好的方劑數(shù)據(jù)逐一進行錄入，建立關(guān)于二型糖尿病胰島素抵抗的方劑數(shù)據(jù)庫，并對所錄入的數(shù)據(jù)進行審核。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進行組方規(guī)律分析。

1.5.1 藥物頻次統(tǒng)計 將方劑中每味藥物的出現(xiàn)頻次按照由高到低排序，并可以導(dǎo)出Excel 文件。

1.5.2 基于改進關(guān)聯(lián)度系數(shù)法分析兩兩藥物間關(guān)聯(lián)度 藥對之間的相關(guān)性有正相關(guān)和負相關(guān)之分，同時出現(xiàn)或者同時不出現(xiàn)為正相關(guān)，不能同時出現(xiàn)為負相關(guān)。通過計算數(shù)據(jù)庫中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度系數(shù)，來表示藥對之間的相關(guān)性［1］。該算法不僅可以描述變量之間的線性關(guān)系，也可以描述變量之間的非線性關(guān)系，十分適合中藥方劑藥物之間關(guān)聯(lián)度的分析。首先選擇合適的相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)，然后點擊提取組合按鈕，可以得到115 首方劑中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度系數(shù)。

1.5.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進關(guān)聯(lián)度系數(shù)算法分析得到的結(jié)果為基礎(chǔ)，再進一步進行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析［2］，可以得到2～3 味藥的核心組合，其計算規(guī)則是根據(jù)兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)值來判斷這兩種藥物是否是親密變量，如果三個變量之間任意兩個變量都是親密變量，那么這三個變量就聚成一堆，依次類推，直到算法收斂，即不能再往堆里加任何元素。復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法是一種不需人工監(jiān)督的模式發(fā)現(xiàn)算法，它能自發(fā)的提取出信息量最大的組合，聚出來的組合內(nèi)元素的相關(guān)都特別大。它可以定性定量地發(fā)現(xiàn)藥物之間的相關(guān)性，所以不僅可以挖掘出名醫(yī)名家經(jīng)驗的核心組合，還可以挖掘出隱藏于方劑配伍之中的而沒有被臨床醫(yī)家所重視的核心組合，非常適合用于新藥處方的發(fā)現(xiàn)。

1.5.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在核心組合分析的基礎(chǔ)上，點擊提取組合按鈕，通過無監(jiān)督的熵層次聚類分析，可以得到用于新方聚類的核心組合，在此基礎(chǔ)上進一步聚類得到新藥處方。

1.6 應(yīng)用軟件

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件v1.1 版本，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍教授提供。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計

對錄入的115 條方劑中所包含的單味中藥進行“頻次統(tǒng)計”，可得到178 種藥物頻次從高到底的排序。使用頻次在10 次以上的有35 味。

2.2 基于改進關(guān)聯(lián)度系數(shù)法分析得到的兩兩藥物間關(guān)聯(lián)度

根據(jù)數(shù)據(jù)庫中的方劑數(shù)量，選擇合適的相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)，進行聚類分析得到178 種藥物中的兩兩關(guān)聯(lián)系數(shù)，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.02 以上的有38 對，見表2。

表1 二型糖尿病胰島素抵抗方劑中出現(xiàn)頻次10 次或10 次以上的中藥

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析得到的藥物核心組合

以改進關(guān)聯(lián)度系數(shù)算法分析得到的結(jié)果為基礎(chǔ)，再進一步進行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到21 種2 味藥的核心組合(見表3)，以及5 種3 味藥的核心組合(見表4)。

表2 基于改進關(guān)聯(lián)度系數(shù)法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表3 治療二型糖尿病胰島素抵抗的2 味藥核心組合(支持度為18%)

表4 治療二型糖尿病胰島素抵抗的3 味藥核心組合(支持度為18%)

2.4 網(wǎng)絡(luò)圖展示

網(wǎng)絡(luò)圖展示可以顯示出藥物核心組合中所包含的中藥藥物之間的關(guān)聯(lián)性，圖1為18%支持度下用藥模式的分析結(jié)果。結(jié)果顯示，黃芪、地黃、葛根與其他藥物的關(guān)聯(lián)較多，在配伍中屬于應(yīng)用比較廣泛的藥物。其他藥物多與其直接或間接相關(guān)。

圖1 分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示

2.5 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方分析

根據(jù)數(shù)據(jù)庫中方劑的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)下的數(shù)據(jù)預(yù)讀，選擇相關(guān)系數(shù)為10，懲罰系數(shù)為5，進行聚類分析，在此基礎(chǔ)上再點擊提取組合按鍵，得到22 個核心組合，在此基礎(chǔ)上進一步聚類得到11 個新處方。結(jié)果見表5、表6。

表5 用于新方聚類的核心組合

表6 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)研究認為2 型糖尿病胰島素抵抗屬于本虛標(biāo)實的病證，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。臨床患者也以氣陰兩虛證最為常見，且此階段持續(xù)時間長，疾病后期則正氣不足，可見血瘀、痰阻和濕熱等實邪表現(xiàn)［4-5］。從運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件進行的2 型糖尿病胰島素抵抗中醫(yī)臨床用藥規(guī)律來看，26 種用藥模式中所包含的12 味中藥均是頻次居于前12 位的中藥，基本上可以認為這12 味中藥是治療二型糖尿病胰島素抵抗的核心用藥，其相互配伍模式也就是核心用藥組合模式，代表著醫(yī)家常用用藥規(guī)律。這12 味藥物包含了益氣養(yǎng)陰的黃芪、白術(shù)、山藥、麥冬;清熱燥濕涼血的黃連、葛根、蒼術(shù)、玄參、地黃，活血通脈的丹參，利水滲濕的茯苓等，與臨床“益氣養(yǎng)陰、清化濕熱痰濁、活血化瘀”等用藥的思路相一致。同時，現(xiàn)代藥理研究也顯示黃芪、地黃、丹參、黃連等中藥具有改善糖尿病胰島素抵抗的作用，其配伍使用可以達到增效的作用［6-9］。

在3 味藥物核心組合中，出現(xiàn)頻次最高的是“黃芪，地黃，丹參”，而這3 味藥恰是所有方劑中所包含的178 種中藥中出現(xiàn)頻次最高的3 味中藥，這說明出現(xiàn)頻次較大的中藥其組合模式往往較多，這也是軟件中熵方法的思路體現(xiàn)。這種組合模式的發(fā)掘能夠為新藥的開發(fā)研究提供有益的參考和依據(jù)［7-8］。

研究所得到的11 個新處方是基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件所集成的數(shù)學(xué)算法對數(shù)據(jù)庫中178 味治療二型糖尿病胰島素抵抗藥物中關(guān)聯(lián)度最大的2 味和3 味藥物進行分析得到，可再通過聘請有臨床經(jīng)驗的專家對新處方進行判斷和評價來確立用于治療二型糖尿病胰島素抵抗的新藥研發(fā)的候選處方。

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